BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L'ALCOOLISMO

ANNO XX 1997,  no. 4

Intossicazioni acute da eroina non mortali: correlazione con la contemporanea assunzione di alcool e benzodiazepine

Elisabetta Bertol* , Francesco Mari*, Giuseppe Baglini*, Francesco Boccardo*

Riassunto

Gli AA. riferiscono su uno studio sperimentale condotto su 210 casi di soggetti ricoverati per intossicazione acuta da oppiacei con esito fausto in cui, oltre alla identificazione e dosaggio nel sangue della morfina (principale metabolita dell'eroina), sono state ricercate e dosate altre sostanze psicoattive, in particolare benzodiazepine ed alcool etilico. I risultati hanno dimostrato che il fenomeno del poliabuso di sostanze psicoattive nell'eroinomane è presente nel 60% circa dei casi e che i livelli di morfina sono significativamente meno elevati in tali casi rispetto alla casistica degli assuntori di sola eroina. L'uso combinato di tali sostanze psicoattive agisce quindi come concausa portando ad uno stato di intossicazione anche con assunzione di dosi di eroina non particolarmente elevate. Gli AA. ritengono tale ricerca di notevole apporto conoscitivo nelle problematiche della dipendenza da eroina.

Parole chiave: Tossicodipendenza, Intossicazione acuta da eroina, Alcool, Benzodiazepine

Abstract

Non lethal acute heroin intoxications in combination with alcohol and benzodiazepine assumption

Authors refer of an experimental study on 210 cases of acute heroin intoxication with a favourable prognosis. Blood tests for the presence of psychoactive substances revealed, in addition to morphine, (as heroin metabolite), other psychoactive drugs, in particular benzodiazepines and ethanol. Results obtained demonstrate that the incidence of abuse of psychoactive drugs in heroin addict reaches up to 60% of cases and that morphine levels in the blood are significantly lower in those cases than in those where heroin is the only drug consumed. It can be concluded that the combined use of these psychoactive drugs works as an aggravating factor in heroin intoxication. Authors believe that this research is of great importance in the knowledge of heroin addiction.

Keywords: Addiction, Acute heroin intoxication, Alcohol, Benzodiazepines


Introduzione

Nell'ultimo decennio la tossicodipendenza da oppiacei si è estesa in maniera drammatica; ciò è dimostrato soprattutto dal fatto che il numero delle morti dovute ad intossicazione acuta da stupefacenti ed in particolar modo da eroina è notevolmente aumentato, salvo una breve parentesi di calo nel 1991 e 1992.

Il seguente studio, che nasce come logico proseguimento di una ricerca già condotta su un campione di casi di overdoses da oppiacei ad esito fausto ed infausto (1), si propone di fornire una analisi più precisa possibile di un fenomeno che, da qualche anno a questa parte, ha cominciato ad interessare un alto numero di tossicodipendenti i quali, contemporaneamente all'assunzione di eroina, fanno uso di alcool etilico e/o di benzodiazepine. Siamo quindi di fronte ad un fenomeno di "poliassunzione", cioè al combinato ricorso agli effetti orgasmico-disforici dell'eroina potenziati e surrogati da quello di altre sostanze psicoattive, in particolare di quelle acquisibili dal mercato lecito, come l'alcool, e di quelle che possono essere comunemente soggette a prescrizione medica come i farmaci contenenti benzodiazepine.

In letteratura sono riportati dati dai quali emerge come l'etilismo spesso coesista con la dipendenza da oppio-narcotici (2,3), come anche è presente nei pazienti in terapia di mantenimento metadonico e spesso fonte di insuccesso terapeutico (4, 5, 6).

In uno studio condotto in Germania nel 1991 riguardante un campione di soggetti deceduti per overdose da oppiacei, nel 31% dei casi fu rilevata nel sangue, oltre alla morfina, anche presenza di alcool etilico con valori superiori a 0,5 g/litro. Viene quindi ipotizzato che, nel caso di intossicazioni combinate, l'assunzione aggiuntiva di alcool rivesta una certa influenza nel determinismo dell'intossicazione stessa in sinergia con i livelli di morfina; ne è riprova il fatto che in tali casi non sono mai state rilevate concentrazioni ematiche di morfina particolarmente elevate (7).

Per quanto attiene specificamente alle benzodiazepine, esistono riferimenti all'uso di queste molecole da parte di tossicodipendenti da eroina in trattamento metadonico in circa il 50% dei casi: in particolare nel 20% dietro prescrizione medica, in un altro 29% era riferito l'acquisto di diazepam al mercato nero (8). Uno studio sull'abuso di droga condotto su larga scala negli Stati Uniti tra il 1979 ed il 1981 dimostrò che nel 22,6% di tutti i soggetti ammessi al trattamento disintossicante era riferito un uso settimanale di benzodiazepine; tra i consumatori di eroina il 73,2% aveva usato benzodiazepine e un quarto di questi ne riferiva un uso giornaliero (9).

Il presente studio scaturisce dalla raccolta di una larga casistica di soggetti ricoverati nell'arco di tempo di un biennio presso il Servizio Autonomo di Tossicologia dell'Azienda Ospedaliera Careggi di Firenze in seguito ad intossicazione acuta da eroina e poi dimessi dopo l'intervento terapeutico del caso.

E' stata pertanto considerata una serie di dati rappresentati dai risultati delle indagini chimico tossicologiche qualitative e quantitative eseguite sui liquidi biologici ed in particolare sul sangue dei soggetti facenti parte del campione esaminato, interpretando poi tali risultati per tentare di spiegare il ruolo svolto dalle tre possibili combinazioni delle sostanze interessate (eroina, alcool etilico e benzodiazepine) nel determinare lo stato di intossicazione acuta per sovradosaggio valutando i loro livelli di distribuzione ematica. Questo studio pertanto prende in esame, a differenza della maggior parte degli studi casistici riguardanti l'eroina che sono riferiti sempre ai decessi per questo stupefacente, le intossicazioni acute da eroina non mortali valutando le interazioni farmacologiche che avvengono quando all'eroina sono associati alcool etilico e/o benzodiazepine. La consultazione della letteratura nazionale ed internazionale infatti permette di affermare che non esistono studi sulle overdoses da oppiacei ad esito non mortale.

Non sembra inutile ricordare il significato della intossicazione acuta da eroina: concordemente con la letteratura inglese e statunitense essa coincide con il termine di "acute narcotism" ossia con quella situazione identificabile comunemente con lo stato di "overdose" da oppiacei, intendendo con ciò un vero e proprio avvelenamento acuto da stupefacenti dovuto ad una dose in quel momento eccessiva per la tolleranza del soggetto con depressione acuta dei centri respiratori che provoca anossia, ipercapnia, acidosi respiratoria fino all'arresto cardio-circolatorio. Nell'ambito dei decessi per eroina le morti più repentine sono state correlate non solo con alti livelli di morfina nel sangue in assenza di rilevabile morfina urinaria, ma anche con alti livelli di alcool etilico nel sangue. Quest'ultima evenienza è molto più tipica nel caso del consumatore saltuario di eroina, non propriamente tossicodipendente, ma intossicato in quel momento anche da alcool etilico (10, 11, 12). Ulteriori studi confermano l'importanza del danno di un concomitante abuso di alcool che svolge un effetto sinergico con quello dell'eroina (12, 13). Altri studi hanno permesso di formulare tre possibili cause che agiscono congiuntamente nel determinismo del rapidissimo esito letale a causa di sovradosaggio concomitante di entrambe le molecole: la prima riguarda la sinergia degli effetti in particolare per l'azione depressiva sul S.N.C. e primo fra tutti sul sistema respiratorio; la seconda concerne l'effetto "disturbo" dell'alcool etilico sul metabolismo dell'eroina prolungandone l'effetto tossico; la terza infine riguarda una dimostrata minore tolleranza agli oppiacei in soggetti alcolisti (14). Del resto erano già stati descritti da altri autori numerosi casi di interazione degni di nota tra oppiacei ed alcool etilico (15, 16).

Per quanto riguarda il ruolo svolto dalle benzodiazepine nelle intossicazioni da oppiacei è importante sottolineare che queste molecole, farmacologicamente le più sicure ed efficaci tra le sostanze psicotrope vantano una larghissima diffusione in tutto il mondo (17, 18) sia dietro prescrizione medica che per autosomministrazione, soppiantando del tutto i barbiturici a causa degli effetti collaterali di questi ultimi tra cui la marcata tolleranza (19, 19 a, 20).

In uno studio eseguito su un campione di soggetti dediti all'uso di eroina veniva evidenziato che nel 36,6% dei casi esisteva un contemporaneo uso di benzodiazepine e, rispetto al rimanente 63,4% del campione, i soggetti facenti uso di benzodiazepine riferivano una maggior frequenza di assunzione di eroina dopo abuso di alcool (21). Anche nei soggetti in trattamento metadonico è stato rilevato il concomitante uso di benzodiazepine ovvero di benzodiazepine ed oppiacei avendo i soggetti riferito che le due classi di sostanze mostravano un'azione sinergica (22).

La diffusione del fenomeno per il quale le benzodiazepine vengono spesso assunte contemporaneamente agli oppiacei è suffragata da numerosi studi che evidenziano uso di eroina e temazepam (23), eroina e flunitrazepam, quest'ultimo come potenziante degli effetti dell'eroina o talvolta come suo sostitutivo (24). E' comunque accertato che l'abuso di benzodiazepine è strettamente correlato allo stesso fenomeno della dipendenza da eroina a livello recettoriale (25, 26).

Il desiderio di associare alcool e benzodiazepine è sempre dovuto ad un potenziamento dei reciproci effetti, probabilmente a causa di recettori a comune (27, 28) o anche per il fatto che la molecola dell'alcool etilico facilita la permeabilità della barriera ematoencefalica alle benzodiazepine (29).

Materiali e metodi

Il presente studio è stato condotto nell'arco di tempo di un biennio su tutti i casi di soggetti in stato di sospetta intossicazione acuta (overdose) da eroina ricoverati presso il Servizio Autonomo di Tossicologia dell'Azienda Ospedaliera Careggi. La ricerca è stata condotta su campioni di sangue prelevati al momento dell'ammissione, immediatamente prima di qualsivoglia trattamento terapeutico, ed inviati per le indagini tossicologiche alla Sezione di Tossicologia Forense dell'Istituto di Medicina Legale dell'Università.

Si tratta di n° 210 casi, tutti risoltisi positivamente con l'impiego dell'antidoto specifico, sui quali sono state eseguite indagini quantitative relativamente alla morfina totale (come metabolita dell'eroina) nonchè all'alcool etilico ed alle benzodiazepine allo scopo di verificare se e in quale misura sussistesse nella popolazione presa in esame il fenomeno della contemporanea assunzione di alcool, di benzodiazepine o di entrambe le molecole in soggetti consumatori di eroina e come queste sostanze potessero avere avuto un ruolo concausale nel determinismo dell'intossicazione sulla base della loro concentrazione in circolo.

Ricerca e dosaggio dei morfinici nel sangue:

2 ml di sangue venivano addizionati di standard interno (nalorfina) parallelamente a 2 ml di una serie di campioni di sangue "bianco" contenenti morfina alla concentrazione di 0,5 - 1 - 2 - 4 mcg/ml (per l'allestimento della curva di calibrazione). Tutti i campioni venivano sottoposti ad idrolisi acida (HCl conc. + ammonio solfato sol. satura) per 30' in autoclave. Dopo filtrazione il pH della soluzione veniva portato al valore di 8,8-9 con ammonio idrato e le soluzioni venivano estratte con una miscela cloroformio-isopropanolo (3:1), successivamente lavate con sodio borato e, dopo purificazione con H2SO4 1N, riportate a pH 8,8-9 e riestratte con la miscela cloroformio-isopropanolo (3:1). Dopo disidratazione mediante sodio solfato anidro, si provvedeva ad evaporare in corrente di azoto fino a secco: gli estratti venivano derivatizzati con agente metilante e quindi esaminati per l'identificazione e la quantizzazione con sistema GC/MS secondo la curva di calibrazione allestita.

Condizioni operative:

gas cromatografo HP 5890 serie II; mass selective detector: 5971/A; colonna SE 52 della lunghezza di m 10; temperature: iniettore 300°C; detector 300°C; camera colonne: 70°C-2 min.- (iniziale) incr. 25°C/min.; 300°C - 5 min.- (finale).

Ricerca e dosaggio dell'alcool etilico nel sangue:

tale ricerca è stata condotta in gas cromatografia con la tecnica dello "spazio di testa" (30).

Ricerca e dosaggio delle benzodiazepine nel siero:

è stata impiegata la tecnica immunotossicologica in fluorescenza con apparecchiatura TDX e tests per benzodiazepine nel siero (ADX Benzo S della Abbott Laboratories, Chicago IL, U.S.A.)

Risultati e considerazioni

Nella casistica esaminata tutti i soggetti (n° 210 casi) presentavano positività per morfina nel sangue. Il valore medio della concentrazione ematica di morfina totale è risultato di 0,671 mcg/ml con una deviazione standard (S.D.) di 0,465; il valore minimo era di 0,150 mcg/ml e quello massimo di 3,050 mcg/ml.

In 86 casi (pari al 40,95%) la ricerca ha rilevato solo presenza di morfina, in 62 casi (pari al 29,52%) la morfina era accompagnata da presenza di alcool etilico, in 44 casi (pari al 20,95%) da benzodiazepine ed infine in 18 casi (pari all'8,58%) erano presenti morfina, alcool e benzodiazepine (grafico n° 1).

La concomitante presenza dell'alcool etilico nel sangue, rilevata in 80 casi (dei quali come già riferito 18 casi anche con presenza di benzodiazepine), ha mostrato concentrazioni uguali o superiori a 0,8 grammi/litro nel 71% dei casi con un valore medio di 1,63 grammi/litro (con concentrazioni talvolta superiori a 2,5 grammi/litro ed in un caso pari a 3,18 grammi/litro).

La concentrazione ematica delle benzodiazepine nei casi in cui erano presenti da sole o assieme all'alcool etilico si è mostrata mediamente di 0,48 ng/ml con valori che vanno da un minimo di 0,30 ng/ml ad un massimo di 3 ng/ml.

Nella successiva tabella (n° 1) e nel relativo grafico n° 2 vengono riportati il valore medio della morfina ematica nei campioni esaminati secondo la suddetta distribuzione percentuale:

 

Tabella 1. Valori medi morfina ematica

Mf

Mf + EtOH

Mf + BDZ

Mf+BDZ+EtOH

n = 86
(40,95%)

n = 62
(29,52%)

n = 44
(20,95%)

n = 18
(8,58%)

M = 0,994

M = 0,420

M = 0,457

M = 0,507

S.D. = 0,563

S.D. = 0,176

S.D. = 0,144

S.D. = 0,106

Mf = morfina; EtOH = alcool etilico; BDZ = benzodiazepine
M = concentrazione morfina in mcg/ml

 

L'analisi statistica ha permesso inoltre di effettuare i confronti tra le popolazioni considerate fornendo i risultati rappresentati nella tabella n° 2:

 

Tabella 2 - Confronti statistici tra i gruppi considerati

Variable:

Mf

Mf+EtOH

Mean:

0,994

0,420

Std. Deviation:

0,563

0,176

Observations:

86

62

t-statistic::

7,753

Hypothesis:

Degrees of Freedom:

146

Ho: m 1=m 2

Significance:

0,000

Ha: m 1¹ m 2

 

Variable:

Mf

Mf+BZD

Mean:

0,994

0,457

Std. Deviation:

0,563

0,144

Observations:

86

44

t-statistic::

6,215

Hypothesis:

Degrees of Freedom:

128

Ho: m 1=m 2

Significance:

0,000

Ha: m 1¹ m 2

 

Variable:

Mf

Mf+BZD+EtOH

Mean:

0,994

0,507

Std. Deviation:

0,563

0,106

Observations:

86

18

t-statistic::

3,649

Hypothesis:

Degrees of Freedom:

102

Ho: m 1=m 2

Significance:

0,000

Ha: m 1¹ m 2

 

Il confronto della concentrazione di morfina, effettuato ovviamente tra il gruppo dei casi positivi per sola morfina (Mf) in rapporto agli altri tre gruppi (Mf + EtOH; Mf + BDZ; Mf + BDZ + EtOH), ha mostrato che la concentrazione di morfina nel sangue è nettamente inferiore (con differenza altamente significativa) nei gruppi di soggetti che assieme all'eroina avevano fatto uso anche delle altre sostanze psicoattive considerate.

Nell'abuso di oppiacei, ed in particolare di eroina, il concomitante uso di altre molecole psicoattive, come già riferito nella premessa, è fenomeno comune.

Per quanto riguarda le due sostanze usate assieme all'eroina dai soggetti considerati nella presente ricerca, si deve ribadire come confermato nella letteratura riportata, che queste, l'alcool etilico e le benzodiazepine, comportano come principale effetto un sinergismo di azione con l'eroina stessa.

La logica conseguenza di ciò dovrebbe essere rappresentata dal rilevamento di valori mediamente più bassi di morfina (metabolita attivo dell'eroina) nel sangue di quei soggetti che avevano contemporaneamente assunto alcool etilico o benzodiazepine o entrambe le molecole.

In effetti, le concentrazioni morfiniche riscontrate nel presente studio hanno fornito valori mediamente inquadrabili in questa ipotesi, con differenze statisticamente significative dei valori medi tra i gruppi considerati. E ciò anche se, come in tutte le casistiche, nell'ambito di ogni gruppo alcuni soggetti presentavano, occasionalmente, valori distanti dalle medie. A tale proposito va tenuto presente che studi di tal genere sono eseguiti su popolazioni reali e non su popolazioni selezionate nè, tanto meno, si tratta di studi condotti su animali da esperimento e come tali suscettibili della massima standardizzazione possibile.

Nonostante dunque la tipica variabilità individuale, quanto, in concetto, era l'ipotesi da dimostrare, è stato in effetti verificato con una buona significatività, alla luce dei valori medi considerati, mostrandosi la media delle concentrazioni ematiche di morfina nei soggetti in stato di presunta "overdose" che non avevano assunto altre sostanze, di valore circa doppio rispetto ai valori medi delle concentrazioni ematiche di morfina di tutti gli altri gruppi (0,994 mcg/ml contro 0,420 mcg/ml - 0,457 mcg/ml - 0,507 mcg/ml).

Il riscontro di un valore medio di concentrazioni ematiche di morfina superiore nel gruppo dei soggetti coassuntori di alcool e benzodiazepine rispetto agli altri due gruppi - coassuntori di alcool e coassuntori di benzodiazepine - può avere una plausibile spiegazione nel fatto che in tale gruppo, peraltro di entità numerica inferiore agli altri, i livelli delle due sostanze contemporaneamente presenti nel sangue sono risultati, in linea generale poco elevati a dimostrazione che per tali soggetti l'agente tossico nel determinismo dello stato di intossicazione acuta rimane individuabile, in modo preminente, anche se non esclusivo, nell'eroina.

Sicuramente di maggiore rilevanza è il dato relativo alla concentrazione media di morfina nel gruppo di assuntori di sola morfina contrapposto ai dati degli altri gruppi. Ciò rafforza il concetto che la situazione tossica che si instaura per assunzione di eroina è resa più acuta dal contemporaneo uso di alcool e/o di benzodiazepine tanto è vero che lo stato di sovradosaggio viene raggiunto con valori ematici di morfina significativamente più bassi. Ne consegue l'aumento di pericolosità quando all'eroina viene associato l'uso contemporaneo di altre sostanze psicoattive di chiara azione sinergica.

Il fenomeno dell'abuso multiplo di sostanze voluttuarie o politossicomania, con particolare riferimento alle benzodiazepine ed all'alcool, pur essendo ormai consolidato nel mondo dei soggetti eroinodipendenti riveste quindi un ruolo non trascurabile nel determinismo di un maggior numero di casi di stati di intossicazione acuta giocando il coabuso di tali molecole come reali concause. Tale fenomeno è stato evidenziato in maniera concreta in questo studio sperimentale con la dimostrazione tossicologico-analitica della sua reale entità sia in senso qualitativo che quantitativo; i risultati ottenuti in una ricerca come quella affrontata si rivelano pertanto di importanza fondamentale come apporto conoscitivo nella vastità delle problematiche legate alla dipendenza da eroina e tale apporto può avere funzione di prevenzione primaria nei riguardi di una specifica utenza che deve essere informata dei rischi tossicologici di un tal genere di poliabuso ed inoltre funzione informativa nei riguardi della classe medica demandata al controllo sul territorio delle abitudini voluttuarie di quella utenza particolare costituita dalla popolazione eroinomane che si rivolge alla struttura pubblica.

Bibliografia

  1. Mari F., Bertol E. e Aiazzi C.: Studio delle intossicazioni acute da oppiacei ad esito fausto e infausto a Firenze e nei comuni limitrofi durante l'anno 1990. Boll. Farmacodip. e Alcoolis., 1992, XV, 15-26.
  2. Brown B., Kazel N.J. e Meyers M.: Use of alcohol by addict and non addict population. Am. J. Psychiatry, 1973, 130, 599.
  3. Jackson G.: Alcohol consumption in persons on methadone maintenance therapy. Am. J. Drug Alcohol Abuse, 1982, 9, 69.
  4. Bihari B.: Alcoholism and methadone maintenance. Am. J. Drug Alcohol Abuse, 1973, 1, 79.
  5. Maddox J.F. e Elliot B.: Problem drinkers among patients on methadone. Am. J. Drug Alcohol Abuse, 1975, 2, 245.
  6. Stimmel B., Cohen M. e Hanbury B.: Alcoholism and polydrug abuse in persons on methadone maintenance. Ann. New York Acad. Sci.,1978, 211, 99.
  7. Wiese J. e Klug E.: Fatalities related to morphine and heroin administration. Beitr. Gerichte Med., 1991, 49, 19-27.
  8. Woody G.E., Mintz J., O'Hare K., O'Brien C.P., Greenstein R.A. e Hargrove E. (1975b): Diazepam use by patients in a methadone program-how serious a problem? J. Psychedel. Drugs, 1975, 7, 373-379.
  9. Dupont R.L.: Abuse of benzodiazepines: the problems and the solutions. Am. J. Drug Alcohol Abuse, 1988, 14 (suppl. 1), 1-69.
  10. Garriott J.C., Sturner W.Q.: Morphine concentration and survival periods in acute heroin fatalities. N. Engl. J. Med., 1973, 289, 1276-1278.
  11. Richards R.G., Reed D., Craney P.H.: Death from intravenous administration of narcotics. J. Forensic Sci, 1976, 21, 467-473.
  12. Ruttenberg A.J. e Luke J.L.: Heroin-related deaths: New epidemiologic insights. Science, 1984, 226, 14-20.
  13. Davoli M., Perucci C.A., Forastiere F., Doyle P., Rapiti E., Zaccarelli M. e Abeni D.: Risk Factors for Overdose Mortality: A Case-Control Study within a Cohort of Intravenous Drug Users. Int. J. Epidemiol., 1993, Apr., 22 (2), 273-277.
  14. Ruttenberg A.J., Kalter H.D. e Santinga P.: The role of ethanol abuse in the etiology of heroin-related death. J. Forensic Sci., 1990, 35, 891-900.
  15. Bodd E., Drevon C.A., Kveseth N., Olsen H. e Morland J.: Ethanol inhibition of codeine and morphine metabolism in isolated rat hepatocytes. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 237, 260-264.
  16. MEZEY E.: Actions and interactions of ethanol with drugs on intermediary metabolism. Pharmacology and Therapeutics, 1981, 14, 411-430.
  17. Ginestet P.M.: From molecular biology to clinical practice. In Costa E. (Ed.): Benzodiazepines. Raven Press, New York 1983.
  18. Coach W.F. Jr.,(1990).: Benzodiazepines: An overview. In: Epidemiologic Trends in Drug Abuse, December, 1989, DHHS Publication No. (ADM) 91-1773, Division of Epidemiology and Prevention Research, NIDA, Rockville, MD, 11188-III-99.
  19. Greenblatt D.J., Shader R.I., Abernethy D.R.: Current status of benzodiazepines (first of two parts). N. Engl. J. Med., 1983, 309, 354-358.
  20. 19a. Greenblatt D.J., Shader R.I., Abernethy D.R.: Current status of benzodiazepines (second of two parts). N. Engl. J. Med., 1983, 309, 410-416.
  21. Smith D.E. e Wesson D.R.: Benzodiazepine dependency syndromes. In: Smith D.E., Wesson D.R., eds. The benzodiazepines: current standards for medical practice. Lancaster, England: MTP Press Limited, 1985, 235-248.
  22. Darke S., Hall W., Ross M. e Wodak A.: Benzodiazepine use and HIV risk-taking behaviour among injecting drug users. Drug Alcohol Depend., 1992, Oct., 31 (1), 31-36.
  23. Dupont R.L., Saylor K.E.: Marijuana and Benzodiazepines In Patients Receiving Methadone Treatment. JAMA, June 16, 1989, Vol 261, No. 23, 3409.
  24. Forsyth A.J.M., Farrquhar D., G. ’Emmel M., Shewan D., Davies J.B.: The duel use of opioids and temazepam by drug injectors in Glasgow (Scotland). Drug Alcohol Depend., 1993, 32 (3), 277-280.
  25. San L., Tato J., Torrens M., Castillo C., Farrè' M. e Cami J.: Flunitrazepam consumption among heroin addicts admitted for in-patient detoxification. Drug and Alcohol Dependance,1993, 32, 281-286.
  26. Navaratnam V. e Foong K.: Opiate dependence: the role of benzodiazepines. Curr. Med. Res. Opin., 1990, 11, 620-630.
  27. Griffiths R.R., Wolf B.: Relative Abuse Liability of Different Benzodiazepines in Drug Abusers. J. Clin. Psychopharmacol., 1990, Aug., 10(4), 273-43.
  28. Naheshima T., Tohyama K., Ishihara S., Kameyama T.: Involvement of the Cholinergic Neuronal System and Benzodiazepine Receptors in Alcohol-Induced Amnesia. Eur. J. Pharmacol., 1991, 195, 285-289.
  29. Freilich R.J. e Byrne E.: Alcohol and drug abuse. Curr. Opin. Neurol. Neurosurg., 1992, June, 5 (3), 391-395.
  30. Roy-Byrne P.P. e Nutt D.J.: Benzodiazepines: biological mechanisms. In: Benzodiazepines in clinical practice: risks and benefits. (Roy-Byrne P.P. e Cowley D.S., eds.), American Psychiatric Press, Inc., Washington, DC-London-England, 1991, 5-18.
  31. Mari F., Bertol E. Experimental study on the rate of ethanol elimination in the blood. Alcoologia,1991, 3, 43.

 

Grafico 1 – Distribuzione della casistica

 

 

Grafico 2 – Concentrazione ematica morfina