BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L'ALCOOLISMO

ANNO XX 1997,  no. 4

I. Quadro sintetico degli effetti dell’alcool

Parole Chiave: Alcool, Epatopatia, Danni pancreatici, Danni cardiovascolari, Alterazioni immunitarie, Complicanze ematologiche, Alterazioni endocrine, Danni cerebrali, Deficit neurologici, Anomalie neuropsicologiche, Affezioni gastro-intestinali, Danni renali, Sindrome epato-renale


Come premessa a questo argomento giova una sintesi sul metabolismo dell’alcool contenuta nell’Alcohol Alert n.35 del 1997, un foglio edito mensilmente dal National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, in quanto appare propedeutica.

Si ricorda il pattern classico di metabolizzazione epatica dell’alcool: la deidrogenasi alcolica (ADH) converte l’alcool in acetaldeide che a sua volta viene convertita in acetato da parte di altri enzimi ed infine ridotta in CO2 ed H2O. Nel fegato l’alcool è anche metabolizzato da un altro enzima il citocromo P450IIE1 (CYP2E1); questo enzima infatti risulta aumentato nei bevitori cronici.

Il fegato è in grado di metabolizzare solo una certa quantità di alcool indipendentemente dalla quantità ingerita; tale metabolizzazione dipende dalla quantità e qualità degli enzimi epatici determinate da fattori genetici; l’alcolemia raggiunge il suo massimo fra i 30 ed i 45 minuti dopo il consumo (34 g. di birra, 14 g. di vino e 4,2 g. di superalcolico contengono la stessa quantità di etanolo). La soglia legale di 50 mg% non viene ancora raggiunta dopo due drink ma con tre si arriva a 70 e con quattro non solo si raggiunge 90 ma per circa 4 ore si rimane al di sopra od intorno ai 50 (con tre drink invece si rimane intorno a 50 solo per 2 ore).

L’assorbimento dell’alcool dipende dal contemporaneo consumo di alimenti essendo lento nei pasti con molti lipidi e veloce a stomaco vuoto; l’alcolemia è più elevata nelle donne che negli uomini dopo il consumo di eguale quantità di alcolici: ciò dipende sia dal minore contenuto idrico nel sesso femminile che da una ridotta attività enzimatica dell’ADH; questi fenomeni spiegano i danni epatici, cardiaci e cerebrali di maggiore entità che l’alcool arreca alle bevitrici.

Effetti dell’alcool sul peso. L’alcool, pur avendo 7,1 calorie per grammo e pur essendo la dieta dei forti bevitori a componente calorica elevata, non sembra che l’obesità sia più diffusa, anzi le bevitrici hanno un peso inferiore alla media. Chiaramente nell’alcolista la sostituzione di una parte della dieta con alcool comporta una riduzione del peso per malnutrizione.

Effetti dell’alcool sugli ormoni sessuali (se ne era accorto Shakespeare!). L’alterazione dell’equilibrio degli ormoni sessuali da parte dell’alcool è legato: nell’uomo alla diminuzione della secrezione del testosterone (che può condurre a ginecomastia) e della produzione dello sperma, soprattutto riducendo l’effetto della vit. A sulle caratteristiche qualitative del seme; nella donna all’aumento della produzione di estradiolo che favorisce l’aumento della densità ossea e rappresenta una difesa delle coronarie. Ricordiamo inoltre che livelli elevati di estradiolo possono essere associati a maggior rischio per il tumore dell’endometrio.

Interazione dell’alcool con i farmaci. L’attivazione del succitato enzima CYP2E1 può portare alla trasformazione di analgesici da banco come l’acetomifen in sostanze tossiche per il fegato specie quando l’assunzione dell’analgesico ha avuto luogo dopo la metabolizzazione dell’alcool. Vi sono poi svariate azioni di accentuazione o ritardo nella metabolizzazione di altri farmaci.

Etiopatogenesi dell’epatopatia alcolica

Tenendo conto delle dimensioni del fegato e delle sue capacità riproduttive si spiega come gli effetti tossici dell’iperconsumo alcolico si verifichino a distanza di anni. Dopo 20 anni di assunzione di 1 litro di vino al giorno o di 5-6 bicchierini di superalcolico ci si può considerare come forti bevitori con probabili danni epatici; evidentemente vi sono fattori ereditari e/o ambientali che possono accelerare o ritardare questi processi. I tre gruppi di patologie epatiche legate all’alcool possono suddividersi in:

Meccanismi che influenzano l’epatopatia alcolica

Il ruolo dell’ossigeno si svolge attraverso:

  1. per gli eicosanoidi: si verifica una riduzione nella produzione delle prostaglandine e prostacicline ed un aumento della sintesi del tromboxano B2 (vasocostrittore) e del leukotriene B4 (che ha un tropismo per i neutrofili);
  2. per le citochine: si ha un eccesso di fattore di necrosi tumorale TNF-alfa che oltre ad essere tossico stimola la produzione di altre citochine con meccanismi ancora non ben chiari. La produzione di citochine è anche aumentata dall’azione delle tossine batteriche;
  3. per le endotossine: normalmente le endotossine (che sono lipopolisaccaridi complessi) vengono prodotte dalle cellule intestinali e solo una minima parte entra in circolo. L’alcool aumenta la permeabilità intestinale e quindi molte endotossine possono raggiungere il fegato agendo soprattutto sulle cellule di Kupffer;
  4. per la formazione di addotti: l’attacco alle cellule epatiche da parte dell’acetaldeide si rivolge alle proteine delle componenti ematiche formando delle macromolecole ibride che si chiamano addotti e che sono estranee all’organismo e, quindi, provocano la formazione di anticorpi con conseguenti danni alle cellule;
  5. per la fibrosi: rappresenta il processo patologico più pericoloso come primo passo verso la cirrosi; l’alcool consumato per lunghi periodi stimola la produzione del collageno da parte delle cellule epatiche di deposito di lipidi; il collageno è la proteina della cicatrizzazione dei tessuti. Vi sono altri stimoli alla produzione di collageno quali l’iperproduzione del fattore di trasformazione di crescita ß (TGF ß)

Fattori di rischio per l’epatopatia alcolica

Una parte di responsabilità patogenetica dell’epatopatia alcolica va attribuita a fattori genetici in quanto non tutti i forti bevitori subiscono i danni descritti; Tale variabilità dipende da:

  1. dalla scarsa quantità di ADH nello stomaco e a livello intestinale per cui una quota maggiore dell’alcool ingerito raggiunge il fegato predisponendo le forti bevitrici ad una epatopatia più precoce;
  2. dalla carenza di percorsi metabolici alternativi per la metabolizzazione degli acidi grassi; d’altra parte la sperimentazione su specie murine conferma questo dato che ha come effetto un più precoce deposito di grassi nelle femmine.

Il trattamento dell’epatopatia alcolica

Danni pancreatici legati all’alcool

La loro frequenza e la loro patogenesi sono ancora poco chiare, né sembra che la maggiore frequenza del tumore del pancreas negli alcolisti sia stata confermata anche perché diventa difficile prescindere dall’influenza del fumo. Certo i pazienti con pancreatite alcolica decedono nel 50% dei casi nei 20 anni successivi alla diagnosi; ma solo un 20% di morti correlate all’alcool possono essere attribuite a pancreatiti.

Le forme acute insorgono verso i 40 anni e sono caratterizzate da vomito e dolori addominali che, nelle forme leggere, recedono dopo 2-3 giorni; quando la patologia si cronicizza i dolori addominali dominano il quadro e sono di intensità notevole. In altri casi non vi sono algie ma solo steatorrea ed insorgenza del diabete per distruzione delle insule: dopo 5-6 può manifestarsi appieno la pancreatite cronica con dolore persistente che può portare ad abuso di narcotici, dimagrimento e malassorbimento oltre a diabete conclamato. Anche in queste forme vi possono essere casi asintomatici nei quali o un reperto radiologico dimostra depositi di calcio o all’esame autoptico si evidenzia un quadro di fibrosi. Non sembra comunque che la pancreatite cronica sia il frutto di un lento coinvolgimento ma piuttosto il risultato di una serie di pancreatiti acute: infatti in più della metà dei pazienti deceduti con diagnosi di pancreatite cronica vi erano quadri di fibrosi e di altre patologie da processo cronicizzato.

Fino a poco tempo fa era l’aumento cospicuo della concentrazione di amilasi ematica ad indirizzare la diagnosi, ma dato che l’amilasiemia può essere normale in un terzo dei pazienti risulta utile associare la determinazione della lipasi, mentre va confermato il valore dell’aumento della tripsina nel siero. Dal punto di vista della diagnostica per immagini la Risonanza Magnetica Nucleare consente un inquadramento preciso.

La mancanza di un modello animale rende difficile la formulazione di ipotesi patogenetiche. Tra le ipotesi tramontate troviamo quelle legate:

Attualmente invece dal punto di vista patogenetico ci si indirizza verso un effetto diretto dell’alcool sulle cellule degli acini pancreatici, infatti:

Ma è dubbio il processo di auto-digestione del pancreas, mentre si ipotizza l’intervento di fattori di predisposizione genetica, delle diete e del fumo.

Alcool e sistema cardiovascolare

Il bere moderato deve essere una abitudine quotidiana; è illegittimo restare astemi per quasi tutta la settimana e quindi accumulare le razioni quotidiane tutte in una sola giornata. Comunque i pro e contro o meglio gli effetti benefici di un consumo moderato e quelli malefici di un bere eccessivo possono essere così sintetizzati:

Benefici del bere moderato Danni del bere eccessivo
  • Riduzione delle placche dell’ateroma
  • Protezione nei riguardi della formazione dei trombi che ha effetto preventivo nei confronti degli attacchi cardiaci e dell’ictus aterosclerotico
  • Promozione della dissoluzione del trombo
  • Aumento del rischio di miopatia cardiaca
  • Aumento del rischio di artitmie
  • Aumento del rischio di ipertensione
  • Aumento del rischio di ictus emorragico

Per quanto riguarda gli effetti benefici non si tratta solo dell’aumento delle HDL ma probabilmente di una influenza sul sistema di segnalazione dell’endotelio; questi segnali provocano lo sviluppo di reazioni infiammatorie. E’ probabile che l’alcool alteri le funzioni dell’NF-KB, un insieme di fattori di trascrizione che hanno un ruolo nel meccanismo dell’aterosclerosi soprattutto relativamente alle molecole di adesione, e che, in definitiva, svolge un ruolo anti-infiammatorio venendo a ridurre i rischi legati all’afflusso di fagociti nello strato sottostante all’epitelio. Per quanto poi riguarda l’attività anti-LDL si ricorda che l’ossidazione delle LDL favorisce la formazione delle strie lipidiche per cui la presenza di anti-ossidanti nel vino può avere un effetto protettivo (flavonoidi e prodotti fenolici). Tuttavia non sembra che la quantità di anti-ossidanti nel vino rosso possa raggiungere concentrazioni tali da svolgere azione protettiva e si pensa che un ruolo sinergico possa essere svolto dai composti fenolici.

Altre azioni protettive riguardano la funzione piastrinica nella formazione del coagulo ematico; l’alcool riduce la secrezione dei granuli piastrinici ed inibisce la formazione di trombossano A2. Interviene anche sulla fusione dei granuli piastrinici modificando la forma di questi corpuscoli; nelle assunzioni croniche di alcool la funzione piastrinica è ridotta e queste alterazioni persistono anche dopo la cessazione dell’assunzione alcolica.

Per quanto riguarda l’azione dell’alcool sulla dissoluzione del trombo ricordiamo che la plasmina, cioè l’enzima responsabile della fibrinolisi, circola sotto forma di precursore non attivo (plasminogeno) finché non viene attivato dal t-PA (attivatore tissutale); questo t-PA è moderatamente elevato dopo un pasto con bevande alcoliche. Ma nel bilancio generale questo incremento di t-PA può aumentare il rischio di emorragie. Un’altra linea di protezione è costituita dall’effetto di abbassamento delle concentrazioni di trigliceridi a seguito di modiche quantità di alcolici (con consumi forti avviene il contrario).

Danni dell’alcool sul sistema cardiocircolatorio:

  1. l’aumento di attività del sistema nervoso simpatico (azione vasocostrittiva);
  2. l’incremento delle catecolamine (adrenalina e nor-adrenalina) che trasportano gli impulsi dai nervi ai muscoli con aumento dei valori pressori e, soprattutto, con il loro mantenimento a livelli elevati;
  3. la riduzione della sensibilità dei barorecettori situati sulle pareti arteriose, cioè del sistema di risposta automatica agli aumenti pressori;
  4. lo sbilanciamento nell’equilibrio fra magnesio e calcio con predominio degli ioni di calcio e quindi aumento pressorio per vasocostrizione.

Alcool ed alterazioni del sistema immunitario

Ricordiamo che la risposta dell’organismo ad un agente patogeno inizia con la flogosi e l’afflusso dei fagociti i quali, oltre all’azione di inglobamento, secernono citochine e radicali ossidativi. In una seconda fase si instaura un movimento immunitario mediato dalle cellule T e B.

Le complicanze ematologiche dell’alcolismo

Effetti diretti dell’alcool riguardano il midollo osseo, i precursori, i globuli rossi maturi i globuli bianchi e le piastrine. Effetti indiretti sono legati alla malnutrizione che agisce sulla produzione corpuscolare del sangue.

  1. riduzione nella produzione di globuli rossi;
  2. alterazioni vacuolari nei precursori dei globuli rossi (che scompaiono con l’astinenza);
  3. presenza di sideroblasti (anelli contenenti ferro che circondano i precursori) che di conseguenza riducono la produzione di globuli rossi e mettono in circolo emazie contenenti granuli di ferritina;
  4. perdite di sangue per emorragie gastro-intestinali;
  5. conseguenze del deficit di acido folico;
  6. conseguenze dell’ipersplenismo;
  7. conseguenze dell’epatopatia.

Gli effetti dell’alcool favoriscono anche forme di anemia megaloblastica e la messa in circolo di emazie non funzionali (megaloblasti, stomatociti, cellule con accrescimento della membrana - spur-cells) che derivano dall’accumulo di colesterolo. Tale accumulo può essere determinato dall’anemia emolitica, favorita a sua volta dalla ipo-fosfatemia (presente nella fase di astinenza).

  1. neutropenia;
  2. alterazioni del funzionamento dei neutrofili;
  3. alterazioni delle funzioni dei monociti-macrofagi con conseguente aumento del rischio di infezioni.
  1. Trombocitopenia. L’alcolismo è una delle cause più importanti di trombocitopenia. La conta delle piastrine torna a valori normali dopo l’astinenza. Sembra che, comunque, dipenda dall’azione diretta dell’alcool piuttosto che dai deficit nutrizionali conseguenti all’alcolismo.
  2. Trombocitopatia. Consiste in alterazioni nell’aggregazione piastrinica, allungamento del tempo di sanguinamento anche quando non è presente una trombocitopenia. Ciò spiegherebbe l’azione di accentuazione dei rischi di sanguinamento da aspirina e FANS specie quando l’alcool viene preso insieme ai farmaci. Per non parlare poi degli anticoagulanti come il warfarin che non dovrebbero essere mai assunti da alcolisti.
  3. Fibrinolisi. In genere viene ad essere ridotta in quanto l’alcool altera le funzioni sia dell’attivatore del plasminogeno (TPA) sia dell’inibitore dell’attivatore (PAI-1). Dosi modiche, aumentando l’attività TPA, possono avere effetti protettivi, mentre dosi elevate e prolungate stimolando il PAI-1 aumentano il rischio di trombosi. Tali condizioni possono accentuare il rischio di ictus emorragico.

Effetti dell’alcool sul sistema endocrino

Gli ormoni sessuali hanno azioni in varie parti del corpo: metabolismo dei carboidrati e dei lipidi, sistema cardiovascolare, sviluppo osseo e sistema immunitario. Nell’animale maschio l’assunzione cronica di alcool viene a sopprimere l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi; nel maschio non alcolista la somministrazione di alcool determina una riduzione del testosterone nel siero. Nell’alcolista alla riduzione del testosterone non corrisponde un aumento dell’LH. Inoltre la stimolazione con clomifene citrato non determina aumento dell’LH e dell’FSH. Nella donna forte consumatrice di alcool è frequente l’anovulazione con riduzione della fase luteale; mentre la somministrazione acuta di alcool determina un aumento degli estrogeni, il che potrebbe alterare le capacità riproduttive in quanto viene ad essere soppresso l’FSH con conseguente alterazione della follicologenesi e della funzione del corpo luteo. Si spiega così anche la soppressione della secrezione di progesterone: scarsa fertilità e tendenza all’aborto sono conseguenze dell’alcolismo (l’aborto può collegarsi con le disfunzioni del corpo luteo, il protettore della gravidanza). Se concomita cirrosi si ha un quadro simile alla menopausa (scarsità di estrogeni e livelli elevati di LH e FSH).

Alterazioni cerebrali e deficit neuropsicologici

  1. Il sistema limbico. Le alterazioni possono portare ad amnesia (i danni sono localizzati a livello dell’ippocampo e delle amigdale cioè in strutture nervose appartenenti ai lobi temporali) e ad alterazioni dell’olfatto. Tali soggetti inoltre sviluppano la capacità di utilizzare diversamente i canali sensoriali per ovviare ad alcuni deficit di elaborazione delle informazioni provenienti dagli organi di senso. Gli alcolisti con KS manifestano questi deficit in forma accentuata.
  2. Il diencefalo. Nell’alcolista lesioni diencefaliche possono spiegare le amnesie che si sviluppano indipendentemente dalla KS.
  3. La corteccia cerebrale. L’atrofia della sostanza grigia è particolarmente accentuata nella KS. Va segnalata l’esigenza e la difficoltà di correlare i deficit riscontrabili con i test neuropsicologici ai quadri evidenziati dalla diagnostica per immagini poichè non sempre vi è corrispondenza, specie per ciò che riguarda le atrofie del lobo centrale e le alterazioni del flusso cerebrale. Nei soggetti con KS l’associazione tra danno morfologico e deficit funzionale è più netta (apatia emotiva, modifiche della personalità, perdita delle inibizioni, perseveranza in risposte sbagliate).
  1. Il glutammato. E’ essenziale per l’adattamento delle cellule nervose all’azione prolungata dei neurotrasmettitori ed ha quindi importanza rilevante per i meccanismi di apprendimento e di memoria. Anche piccole quantità di alcool hanno azione inibitoria sul glutammato. Nelle assunzioni croniche di alcool si può avere una ipersensibilizzazione dei recettori siti nell’ippocampo cioè in un’area cruciale per la memoria. Nella crisi di astinenza l’iperattività del glutammato può portare a morte cellulare con provocazione di ictus e/o di crisi epilettiche; a questa iperattività distruttiva possono concorrere i deficit di magnesio e di tiamina.
  2. Il GABA. L’acido gamma-amino-butirrico (GABA) è il principale neurotrasmettitore inibente. Inizialmente l’alcool ne accentua l’azione onde l’effetto di sedazione. Ma successivamente l’alcolizzazione provoca una riduzione nel numero di recettori (down-regulation). Nell’astinenza la perdita dell’effetto di inibizione combinata con i deficit recettoriali può portare a sovraeccitazione ed a convulsioni.
  3. La serotonina, le endorfine, l’acetilcolina, le catecolamine subiscono l’influenza stimolante dell’alcool.

Il ruolo dell’alcool nelle affezioni del tratto gastro-intestinale

Andando dall’alto verso il basso è bene ricordare che:

Ricordiamo infine il ruolo cancerogeno dell’alcool in associazione con fattori inducenti (i co-cangerogeni). Tra le sedi più colpite dai tumori legati all’alcool troviamo lingua, laringe, faringe ed esofago. Per ciò che riguarda i tumori dell’esofago, dopo correzione per le abitudini fumatorie, i forti bevitori di birra hanno un rischio 10 volte maggiore e quelli di wisky 25 volte maggiore; al contrario, nel caso del tumore del retto sono i forti bevitori di birra ad essere più a rischio.

Impatto dell’alcool sulla funzione renale

L’apparato renale viene danneggito dall’alcool sia in modo diretto che in modo indiretto ovvero come conseguenza dell’epatopatia alcolica.

  1. scarso apporto alimentare,
  2. iperventilaizione che aumenta il pH ematico,
  3. ipernutrizione ospedaliera,
  4. eccesso di escrezione urinaria,
  5. deficit di magnesio.

In genere l'ipofosfatemia viene preceduta da iperfosfatemia per alterazioni della muscolatura.

  1. Alterazioni nel bilancio del sodio. La ritenzione del sodio a causa della produzione di urine prive di questo ione, induce la formazione di ascite per accumulo di liquido extra-vasale nella regione addominale ed edemi agli arti inferiori. Per far fronte a questa situzione è necessaria una stretta dieta iposodica che di per se aumenta l’escrezione urinaria di sodio. Vi sono diverse teorie per spiegare questi fenomeni fluidi.
  2. Alterazioni nella diluizione dei fluidi. Come indicato l’iponatriemia rappresenta il marker più importante ed è difficile applicare il primo mezzo di controllo cioè la restrizione dell’apporto di fluidi. Solo l’introduzione dei farmaci antagonisti dell’arginina vasopressina riesce ad inibire l’ADH a livello dei recettori cellulari.
  1. marcata riduzione del flusso urinario,
  2. escrezione di sodio quasi assente,
  3. iponatriemia,
  4. ascite,
  5. azotemia e creatininemia elevate ma non a livelli tipici della insufficienza renale all'ultimo stadio. Il che non deve ingannare circa le ripercussioni dell’epatopatia sui reni.

La sindrome può intervenire nei cirrotici a causa di un evento precipitante (emorragia gastrica) e la prognosi è grave; ma la disfunzione renale non è legata a danni strutturali piuttosto è di natura funzionale (infatti i reni trapiantati da soggetti con sindrome epato-renale sono in grado di funzionare nei riceventi). Trapianto di fegato e shunt transgiugulare con il sistema portale epatico (TIPS) sono i rimedi più idonei; il TIFS può essere eseguito in anestesia locale, non altera la circolazione generale e può costituire un primo provvedimento prima di arrivare al trapianto epatico.

Dall’insieme delle informazioni che sono state fornite in questa sintesi si deduce che diversi aspetti della fisiopatologia dell’alcolismo cronico debbono essere elucidati sull’uomo in quanto molte conoscenze derivano da sperimentazioni su roditori e cani.

Bibliografia

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