BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L'ALCOOLISMO

ANNO XX 1997,  no. 4

II. Abuso di droga: aspetti neurobiologici e prospettive terapeutiche

Parole chiave: Ruolo della dopamina nella patogenesi dell’addiction, Teoria della disregolazione edonica omeostatica, Farmacoterapia dell’addiction, Studi controllati sull’eroina, Problemi legati all’uso di marijuana, Conseguenze dell’esposizione pre-natale alla cocaina


Mentre continua il dibattito su legalizzazione e riduzione del danno va rilevato come le neuroscienze stanno apportando contributi sui meccanismi dell’addiction quanto mai interessanti ma non in contrapposizione alle teorie psico-sociologiche piuttosto ad integrazione della psicologia sociale, la psicologia sperimentale e la psichiatria. Science sul numero del 3 Ottobre 1997 dedica quasi duecento pagine a questi problemi con contributi di varia provenienza e una bibliografia prevalentemente basata sullo studio del fenomeno attraverso la sperimentazione sulla specie murina.

Secondo Wickelgren (1) la dopamina tuttora mantiene una posizione di rilievo nel sistema di gratificazione e ricompensa ma sorgono molti dubbi sulla sua azione primaria nel suscitare sensazioni di piacere o euforia mentre si concentrano gli sforzi sul ruolo di segnalazione di eventi che sono predittivi di ricompense e di effetti fisici come alcuni rumori intensi e segnali luminosi che svolgono una funzione di facilitazione su alcuni apprendimenti. In ogni caso nessuno collega più la quantità di dopamina con l’intensità del piacere, anzi l’indicazione di un ruolo di facilitatore può spiegare come mai alcune droghe come la cocaina continuino ad essere consumate anche quando non producono più sensazioni euforiche. Non solo ma si prospettano interessanti ipotesi sulla schizofrenia e sui deficit di attenzione (ADD) che sono condizioni da tempo collegate con anormalità nella trasmissione della dopamina. Infatti alcuni schizofrenici ed i soggetti con ADD rimangono così coinvolti da eventi sensoriali in genere "filtrati e trascurati" dalle menti normali, da distrarsi e non riuscire a lavorare ed a studiare. Appare logico pensare che se si individueranno i sistemi per far filtrare le sensazioni da trascurare anche il craving di molti ex-tossicodipendenti alla vista di luoghi e persone collegate con precedenti situazioni di assunzione od acquisto potrebbe essere controllato.

I neuroni che rilasciano la dopamina nella regione VTA (area tegmentaria ventrale) si estendono verso il nucleo accumbens ed alla corteccia prefrontale che sono tutte zone importanti per l’apprendimento. Certo impiegando sostanze che bloccano il rilascio della dopamina può ottenersi nel topo la cessazione della ricerca del cibo. Ma poi si è visto che i livelli di dopamina nel nucleo accumbens non aumentano solo in risposta all’attrazione del cibo o del sesso ma anche di eventi che predicono queste ricompense, quasi in similitudine con i riflessi pavloviani. Dai topi si è passati all’uomo e precisamente su cocainomani con l’aiuto della RNM funzionale dimostrando come l’area del nucleo accumbens che viene sollecitata al momento del "rush" della droga rimane attivo anche nella fase di craving. Rimane però in discussione il ruolo dopaminico che dal "piacere" è passato alla "stimolazione dell’attenzione"; le cellule che secernono dopamina a livello della VTA e della corteccia cerebrale in aree dove si colloca la memoria temporanea potrebbero determinare, attraverso il neurotrasmettitore, un prolungamento di tale memoria. Si torna sempre a collegarsi con il rapporto tra dopamina e schizofrenia per sottolineare come le alterazioni del neurotrasmettitore potrebbero spiegare la rilevanza esagerata che i malati danno da alcune stimolazioni giudicate irrilevanti dalla maggioranza.

Gli esperimenti di Volkow (2) hanno preso in considerazione il sistema di trasporto della dopamina (DAT) ed utilizzando la PET si è visto come la cocaina endovena blocca dal 60 al 71% dei DAT. Dato che per avere un effetto euforizzante è necessario che almeno il 47% dei DAT siano bloccati; l’effetto della droga è legato alla sua concentrazione nel nucleo accumbens. Questa ipotesi tuttavia non spiega il craving con perdita di controllo ed azioni compulsive; iniettando endovena metilfenidato un sollecitatore della dopamina sinaptica, nelle fasi del craving si ha una maggiore concentrazione di metilfenidato nel talamo con intensa partecipazione delle vie dopaminiche del talamo.

Lo studio delle basi molecolari e cellulari della dipendenza si basa sul modello di Nestler (3) che:

CREB vuol dire proteina che si lega al cAMP come risposta ed una riduzione del CREB blocca l’aumento; i recettori D1 presenti nel nucleo accubens sono stimolati da un insieme complesso di neurotrasmettitori, il che spiega l’ipersensibilità dopo cocaina od altri stimolanti in assenza di modificazioni recettoriali.

Più emblematico è il meccanismo che è alla base dell’astinenza a lungo termine vale a dire del craving e delle ricadute indotte dallo stress; si ipotizza che vi sia un rimodellamento a livello sinaptico (apprendimento e memoria) o che una quota di responsabilità vada attribuita ai glucotricoidi ed al CRF.

I recettori degli oppiodi e della dopamina appartengono al gruppo accoppiato con la proteina G e sono mediatori delle azioni di rafforzamento acuto per cocaina ed oppiacei. In genere subiscono un processo di desensibilizzazione e di regolazione in basso dopo una esposizione di breve durata ad un agonista del recettore. Rimane da chiarire fino a che punto questi meccanismi possano contribuire ai processi di tolleranza o di sensibilizzazione.

Un meccanismo ipotizzato per la desensibilizzazione a breve termine è la fosforilazione dei recettori (in analogia a quanto capita per i recettori ß-adrenergici con internalizzazione del recettore, ma trattasi sempre di ipotesi).

In sintesi: le attuali nozioni piuttosto vaghe intorno alla dipendenza, allo stress ed alle ricadute potranno essere sostituite da cognizioni biologicamente obiettive sulla base delle quali diventa possibile impostare una terapia specifica. Ad esempio, potrà essere possibile invertire gli effetti deleteri dell’esposizione a droghe su alcuni neuroni particolarmente vulnerabili, mentre si potrà agire sull’insieme degli stimoli ambientali modificandone la possibilità di provocare ricadute. Nello stesso tempo si potranno identificare quei soggetti che sono particolarmente proni alla dipendenza con conseguenti interventi preventivi di carattere psico-sociale. Si verrà così a delineare più specificatamente la similitudine della dipendenza con le altre malattie croniche nelle quali vi è un concorso di fattori genetici, ambientali e psico-sociali.

E’ sempre tuttavia essenziale distinguere fra uso, abuso e dipendenza in quanto in molti casi l’uso non va verso l’abuso e l’abuso non comporta dipendenza; questa situazione di non passaggio obbligato si verifica anche negli animali da esperimento: essenziale, pertanto, appare la ricerca di parametri neurobiologici indicativi di passaggi in soggetti particolarmente suscettibili.

La teoria della disregolazione edonica omeostatica (4) trae origine dalla psicologia sociale che parte dalla descrizione della fase di auto-regolazione dell’assunzione; ma anche la prima rottura di questa sorta di equilibrio fra assunzione e comportamento generale può provocare una spirale di stress emotivo che si ripete nei successivi fallimenti determinando alterazioni nei circuiti cerebrali di ricompensa. Trattasi prevalentemente dei recettori dopaminici D1, D2 e D3, ma anche il GABA, il glutammato, la serotonina ed il complesso dei peptidi degli oppiodi presenti, come si è già rilevato nel sistema mesocorticolimbico collegato con il nucleo accumbens e l’amigdala. Assai recentemente si è individuato un movimento dopaminico nel nucleo accumbens dopo assunzione di tetracannabinolo come dimostrazione di un’azione di rafforzamento positivo da parte di questa droga.

Ma come si inserisce in queste ipotesi la sindrome da astinenza che apparentemente è diversa fra oppiacei (algie e discomfort) ed alcool (tremore ed iperattività autonomica)? Oggi, invece, si punta ad un comune minimo denominatore rappresentato da uno stato affettivo negativo (disforia, depressione, irritabilità ed ansietà). Di per se stesso questo stato affettivo negativo non solo segnala l’inizio del processo di dipendenza ma soprattutto contribuisce alla suscettibilità verso le ricadute e può assumere importanti caratteristiche motivazionali. Pertanto, l’esposizione a dosi di droga che hanno portato alla dipendenza misurata dall’aumento della soglia di ricompensa può di per se stessa accentuare le motivazioni per l’assunzione della droga. Si verifica un sinergismo, o comunque una sommatoria, tra meccanismi di rinforzo positivi e negativi, che influenzano il contro-adattamento e la sensibilizzazione. Il contro-adattamento è influenzato dallo sviluppo della tolleranza edonica secondo il concetto del processo di opposizione. Invece la teoria della sensibilizzazione parte dalla constatazione di un viraggio ad uno stato di desiderio che aumenta progressivamente con la ripezione delle dosi; come causa si ipotizza un iperfunzionamento dei circuiti dopaminici mesolimbici e, quindi, una frattura con l’omeostasi. Questo stato di sensibilizzazione si prolunga mercé l’aumento di secrezione dei glucocorticoidi. Nella teoria della spirale entrambi i meccanismi possono essere presenti in tempi diversi, anche perché l’assunzione di droga in fase astinenziale non è solo provocata dall’esigenza di ridurre l’astinenza ma anche da modifiche nella fissazione del punto critico per l’azione di rafforzamento e, quindi, da meccanismi che possono essere influenzati dalla tendenza omeostatica. Le risorse del sistema edonico sono limitate per cui soprattutto dopo un iperconsumo ("sbronza", "binge") possono venir rapidamente consumate, il che favorisce l’ingresso nella spirale.

La risposta affettiva alla presentazione di uno stimolo (es. droga) mostra nel non consumatore un picco di reazione che è la sommatoria di un processo piacevole al quale segue un picco negativo di reazione post-affettiva. In un individuo con uso intermittente di droga può aversi una risposta sensitivizzata più elevata rispetto a quella iniziale; quando poi si passa al consumatore cronico con forte dipendenza si ha la maggiore diversione del punto di riferimento edonico, mentre nel caso di astinenza protratta e di vulnerabilità aumentata si ha un sensibile allungamento della differenza fra i due picchi. Sotto questo angolo psico-neurobiologico può aver senso un approccio calvinistico edonico nel quale l’utilizzazione del sistema di ricompensa viene ristretto nei confini dell’omeostasi, vale a dire senza che si manifesti la fase successiva di affetto negativo.

La localizzazione del centro coinvolto nell’astinenza da oppioidi non è tanto il locus ceruleus (LC) quanto la regione vicina al LC e precisamente la sostanza grigia periduttale, ma anche altre regioni indipendenti dal sistema nor-adrenergico del LC (5). Siamo sempre nella complessità del trasferimento dell’animale all’uomo: fra cocainomani in astinenza Herning (6) ha individuato come marker astinenziale una maggiore attività dell’EEH-ß, specie a livello della corteccia frontale e di quella centrale ed in stretta correlazione con i dosaggi di cocaina nei 30 giorni precedenti; va rilevato che i 33 soggetti erano ricoverati presso un centro residenziale e, quindi, potevano essere controllati.

Per quanto riguarda i cannabinoidi si è studiato un cervello fetale, 8 cervelli di adulti più due di neonati e si sono localizzati i recettori con i punti di loro maggiore legame (7):

Sono questi i presupposti per lo sviluppo della dipendenza da cannabinoidi e della relativa sindrome da astinenza la cui esistenza colloca Smith (8) sul fronte degli oppositori alla legalizzazione.

Sulle componenti genetiche ricerche recenti su ceppi imbred, su transgenici e su knock-out dimostrano come base comune una tolleranza inversa (9), mentre dal punto di vista dell’evoluzione della specie umana non mancano riferimenti ai ruoli positivi che l’uso sia rituale sia ricreativo di droghe può aver avuto nella storia del genere umano. Come osserva Nencini (10) il papaver somniferum, oltre ad avere un ruolo pro-fecondità e rappresentare simbolicamente il sonno e la notte, è stato anche l’indicatore della morte e nella civiltà agraria della reincarnazione. Il suo uso nel corso di cerimonie religiose che si svolgevano in segreto presso i Romani era dimostrativo della morte e della reincarnazione essendo breve la durata di azione; ecco in tal modo emergere il mito di Orfeo e quello della trasmigrazione delle anime. Certo come indica Nesse (11) il loro impiego non è stato privo di inconvenienti in quanto passano i sistemi di informazione adattiva e vanno ad agire sui meccanismi del cervello antico che controllano emozioni e comportamenti. Le droghe che provocano emozioni positive forniscono un falso segnale di benessere e di fitness; sono segnali che possono innescare un meccanismo di collegamenti e di desideri portando ad un uso continuo di droghe che non comportano più sensazioni piacevoli. Certo, vi sono droghe che bloccano le emozioni negative per cui concorrono ad alterare i meccanismi utili alla difesa, anche se non si può trascurare la relativa sicurezza del loro impiego; comunque solo attraverso la più approfondita conoscenza dei meccanismi neuronali che sono alla base delle emozioni potremo gettare le basi per un impiego più razionale dei farmaci psico-attivi.

Le emozioni sono stati coordinati derivanti dalla selezione naturale, selezione che ha "promosso" quelle risposte fisiologiche e comportamentali che rendono possibile la risposta ai rischi ed alle minacce. L’essenza delle emozioni è costituita dalle finestre soggettive cioè dalla visione dell’avvenimento o dell’ambiente, un insieme di reazione a fronte delle situazioni di "guadagno" e di quelle di "perdita". L’attivazione da parte dell’eroina, cocaina, alcool, marijuana ed anfetamine dei neuroni dopaminergici del mesolimbo fa emergere una sorta di "moneta neurale comune" come ricompensa e come substrato per motivazioni di regolazione. E’ probabile che alcune di queste molecole di trasmissione siano evolute nei mammiferi almeno 1.000 milioni di anni fa, mentre molti molluschi ed invertebrati impiegavano almeno 600 milioni di anni fa dopamina, serotonina e norepinefrina come neurotrasmettitori: Vertebrati non mammiferi comprendono nel loro sistema mesolimbico neuroni dopaminici che ascendono dalla zona mediana del cervello alla parte dorsale e ventrale del corpo striato. Anche se le funzioni possono essere diverse, alcune sono comuni: la dopamina media l’alimentazione dai vermi ai primati. Ma a questa analogia di funzioni fa riscontro una differenza nei recettori in quanto una mutazione che cambiasse il neurotrasmettitore verrebbe a distruggere l’intero sistema se la duplicazione dei geni non consentisse di differenziare i recettori in modo che gradualmente possano svolgere le nuove funzioni.

Le droghe di abuso creano a livello cerebrale falsi segnali indicativi di benefici per il benessere e la fitness, il che fa innescare il meccanismo della ricerca della droga e dei comportamenti adattativi. Vi sono poi stimoli ambientali nuovi: ad esempio i videogames producono comportamenti adattivi ma non già attraverso un sistema neuro-chimico bensì mediante riflessi psicologici. Porzioni alimentari ricche di grassi, sali e zucchero tendono a far aumentare l’apporto di altri elementi: siamo esposti a queste tentazioni in quanto i nostri cervelli non sono ancora strutturati per affrontare un facile accesso a droghe, videogames e cibi pericolosi per la salute. Sono necessarie centinaia di generazioni perché si manifesti una resistenza naturale nei confronti degli effetti deleteri di droghe, iperfagismo, etc. Allorquando esiste un deficit enzimatico ereditario come quello a carico della deidrogenasi alcolica in molte popolazioni asiatiche lo spazio di tempo per l’instaurazione di una resistenza naturale è più breve, nell’ordine di poche centinaia di anni.

Rimangono, però sempre aperte alcune domande: come mai quando si instaura una dipendenza il piacere indotto dalla droga si riduce o, al massimo, rimane costante, mentre aumenta il craving e si accumulano i risultati del maladattamento? La ricerca del piacere intesa come motivazione costante costituisce una spiegazione insufficiente. Si postula, pertanto, che il cervello umano abbia diviso le componenti del sistema di ricompensa in:

Sembrano esservi diversi substrati neuronali: ad esempio l’appetizione dei cibi dolci è mediata da alcuni sistemi degli oppiodi nella fronte e nel bulbo, mentre la "richiesta" è mediata dai neuroni mesolimbici dopaminici ascendenti. Questa separazione può consentire il confronto tra le "voglie" per cibo, sesso, etc., ed i risultati nel quadro della commisurazione dell’utilità. Il sistema di appetizione è stimolato dal ricevere la ricompensa mentre nell’altro sistema vi è una anticipazione che provoca i comportamenti. Dopo l’esposizione alle droghe il sistema della richiesta viene a spiegare come mai prosegua la ricerca della droga anche quando non provoca più piacere.

La risposta neuronale eccessiva nei neuroni dopaminici è basata su una sensibilizzazione del cervello tale che la mediazione del desiderio produce una ricerca compulsiva di una droga che non provoca né piacere né astinenza. Ogni organismo con un sistema di incentivi mediato chimicamente e dotato di capacità tecnologiche di giungere alla droga è vulnerabile. Sempre dal punto di vista dell’evoluzione, le variazioni individuali che aumentano la suscettibilità nei confronti delle droghe andrebbero indicati come sotterfugi piuttosto che come difetti in quanto non producono effetti negativi nell’ambiente ancestrale. Le differenze genetiche stabiliscono parametri dei sistemi neurocomportamentali, parametri che sono condivisi da tutti i componenti dell’etnia. Ma le differenze non genetiche nell’esperienza emotiva possono influire sulla suscettibilità verso le droghe, come è dimostrato dalla frequenza di abuso di sostanze nella sindrome da stress post-traumatico.

Se si studiano gli effetti della nicotina nel rapporto con i sintomi emotivi si possono stabilire interessanti prospettive evolutive; appare però più opportuno passare dal piano individuale di ricerca dei fattori di predisposizione al quadro generale di interazione fra differenze genetiche, culturali, sociali e di esperienze iniziali come elementi che vanno a colpire un meccanismo che rende tutti gli uomini vulnerabili a fronte del contatto con droghe. Va incoraggiata, pertanto, la ricerca su fattori che interagiscono con questo meccanismo (relazioni, supporto sociale, inequità sociale, discriminazioni subite, opportunità presenti ed opportunità bloccate). Sono tutti motivi che spingono il soggetto che non ha successo nella competizione sociale ad avere più emozioni negative rispetto alle poche positive e quindi a ricercare le droghe e ad essere meno disponibili e responsivi ai trattamenti. Questa ipotesi suggerisce che nell’incrocio fra iperincentivi costituiti da nuove droghe e meccanismi cerebrali antichi questi ultimi peggiorano le proprie capacità di far fronte a nuove droghe o a nuove vie di somministrazione. Il che, oltre a tutto, significa che non è possibile avere piena vittoria contro le droghe, ma solo riuscire a controllarne gli effetti attraverso prevenzione, trattamento e politiche nazionali ed internazionali in quanto il problema degli effetti, sia pur contraddittori delle droghe, è strettamente connesso con lo sviluppo del sistema nervoso umano.

Dal punto di vista preventivo proprio l’esperienza della disregolazione comportamentale durante l’infanzia può, secondo Mezzich (12), portare ad una serie di internalizzazioni antisociali con vita sessuale irregolare ed a rischio elevato.

Fino a che punto le farmacoterapie per l’addiction si basano su ricerche?

O’Brien (13) osserva che i trattamenti per le dipendenze debbono basarsi sul modello delle malattie croniche: ma tuttora in molte regolamentazioni assistenziali l’unico intervento previsto è quello della detossificazione, trattamento che, nel caso dell’alcolismo, può considerarsi in qualche caso salvavita. L’effetto delle benzodiazepine e, più recentemente, dell’acomposato (13bis) inibendo l’ipereccitabilità neuronale attraverso l’antagonizzazione degli aminoacidi eccitatori e riducendo il flusso di ioni calcio, consente di predisporre un programma psico-sociale. Per gli oppiodi la detossificazione a se stante con metadone o, nel caso della non disponibilità del farmaco, con farmaci soppressori dell’attività adrenergica centrale (clonidina, lofexidina) è razionale allorquando vi sia già pronta una soluzione residenziale o, nel caso della clonidina, un trattamento con antagonisti. Non esiste un trattamento specifico cioè non meramente sintomatologico per l’astinenza da cocaina ed anfetamina caratterizzata da astenia e da depressione.

Metadone come mantenimento a dosi adeguate al sistema di metabolizzazione del singolo (al riguardo esistono test che misurano il rapporto fra livelli metadonici iniziali dopo l’assunzione e livelli a distanza di sei ore). Ha importanza l’ambiente ed il personale: il fatto ad esempio che mentre lo staff laureato di Centri ambulatoriali per il trattamento metadonico esprime forti riserve nei confronti dell’alternativa drug-free ma che sotto sotto infermiere e tecnici pensano che l’ideale è il sistema tradizionale dell’astinenza (14), senza dubbio non crea premesse ambientali ottimali, insieme alla persistenza di atteggiamenti di colpevolizzazione del "drogato". In tutti i Paesi occidentali si è tentato e si tenta di coinvolgere i medici di base, il che avviene con diversa intensità: è tuttavia difficile stabilire un continuum fra il trattamento ambulatoriale presso i Centri e l’ambulatorio del medico privato in quanto spesso il medico ritiene che il setting del Centro sia contrario allo stabilimento di un effettivo rapporto terapeutico medico-paziente (15). Alla Havard hanno sperimentato l’efficacia di un anno di internato nel settore della medicina delle dipendenze (16): nel 74,5% dei medici frequentatori si è avuta la dichiarazione che atteggiamenti generali nei confronti dell’addiction erano mutati, specie per quanto riguarda lo stereotipo del tossicodipendente. Va rilevato che la maggior parte degli specialisti si sono poi inseriti nella rete dei Centri antidroga. Buon successo ha avuto in Australia l’addestramento delle infermiere ad avere anche responsabilità amministrative per la gestione dei servizi (17) e, soprattutto, a programmare piani di nursing di pronto intervento e di management. Gli operatori da strada se utilizzati anche per il contatto telefonico con i clienti che non si presentano agli appuntamenti riescono a recuperare una percentuale rilevante e chiariscono i motivi del mancato appuntamento; non si tratta, come si potrebbe presumere, di mancanza di motivazioni positive ma più spesso di mancanza di tempo ed di fissazione di orari adeguati (18).

La detossificazione dal mantenimento metadonico:

Dal punto di vista dei protocolli metadonici oggi negli USA si distinguono tre tipi di somministrazione:

Non vi sono sostanziali differenze nei risultati a parità di ritenzione nel programma per cui appare più importante insistere nel trattenimento (22). Oltre all’ASI, che richiede un certo tempo di somministrazione, ha dato buoni risultati dal punto di vista della percezione soggettiva il Nottingham Health Profile (23) effettuato a più riprese nello spazio di tre anni su 135 tossicodipendenti da oppiacei con evidenza di miglioramenti soprattutto negli item legati alle condizioni di salute.

Le linee guida dell’Associazione Americana Medici delle Dipendenze (ASAM) prevedono alcuni parametri preferenziali per collocare i pazienti in CT o per proseguire nel trattamento ambulatoriale; vi sono diversi aspetti tra cui quello psico-sociale. Applicandoli retrospettivamente in un gruppo di cocainomani e di alcolisti si è notato come fra coloro che erano stati collocati in modo ottimale non si dimostravano successi terapeutici maggiori rispetto a coloro che avevano avuto una collocazione non rientrante nelle linee guida (24).

L’uso di cocaina continua a preoccupare gli addetti al mantenimento metadonico: in genere il fatto di averla assunta prima di iniziare il farmaco sostitutivo è indice di abbandono precoce del metadone (25); le speranze che di per se stesso il metadone potesse portare ad una riduzione nell’uso di cocaina od addirittura ad una detossificazione dalla cocaina sembrano ormai ridotte (26). Gli incentivi economici (da 1 a 10 dollari per ogni frequentazione di una riunione di gruppo) si sono dimostrati più validi fra coloro in mantenimento metadonico rispetto ai gruppi in astinenza (27).

La buprenorfina, di largo impiego in Francia e in Inghilterra, è ora sperimentata anche negli USA (e in Italia) come agonista parziale a livello dei recettori mu ed antagonista a livello dei recettori kappa. Avendo uno scarso effetto euforizzante non dovrebbe dare né overdose né astinenza, almeno nella posologia orale: d’altra parte in soggetti sotto mantenimento con buprenorfina (8 mg) la sospensione della somministrazione per 72 ore non ha dato luogo a sintomatologia astinenziale (28). Per verificare il potenziale di dipendenza 8 volontari abituati alla posologia sub-linguale sono passati a quella intramuscolare confrontata con placebo e con l’agonista prototipo l’idromorfone (29). La tolleranza crociata con idromorfone è stata incompleta e, quindi, possono essere somministrate con sicurezza anche dosi elevate. Certo le alte dosi danno per via parenterale effetti agonistici simili a quelli degli oppiacei e possono quindi teoricamente stabilire un nesso di dipendenza. Per il passaggio dal mantenimento metadonico alla buprerfina dopo scalaggio del metadone si inizia a 4 mg; il primo giorno si hanno sintomi astinenziali da metadone corretti dall’aumento di dose della buprenorfina (30).

La popolarità del naltrexone è andata riducendosi ed ora, almeno negli USA, è soprattutto impiegato da tossicodipendenti di ceto sociale elevato oltre che da infermiere e medici che sono diventati dipendenti: non sembra che questo blocco prolungato di recettori degli oppiacei possa provocare disturbi al sistema neuro-endocrino. Comunque per quanto riguarda la compliance si stanno studiando formulazioni parenterali a lento rilascio.

Come farmaco anti-craving nei confronti della nicotina è stato sperimentato negli USA un anti-depressivo, il bupropion, che può essere usato isolatamente o congiunto con cerotti alla nicotina.

Il naloxone negli USA è usato per l’alcolismo: forse la sua azione dipende dal blocco dei recettori degli oppiodi, recettori che in parte servono anche per l’euforia da alcool.

Ed i vaccini? Non sono mancate ricerche su animali e scimmie vaccinate con un emosuccinato di morfina che sviluppando anticorpi riducevano l’auto-somministrazione di eroina; ma poi è venuto il naltrexone che non agisce a livello del circolo come gli anticorpi ma dei recettori. Per la cocaina egualmente non è difficile nell’animale ottenere anticorpi, ma questi sono validi solo per la "neve bianca" e non, ad esempio, per le anfetamine. Inoltre se ci si basasse su di una elevazione anticorporale sarebbe facile per i pazienti aumentare le dosi fino a sopperire al blocco nel circolo periferico.

Marijuana. "Miti e Fatti" è il titolo di un recente libro di Lynn Zimmer (31) autore che è chiaramente contro la mitizzazione dei rischi dell’erba: sono 20 i miti che si cerca di controbattere con i fatti, ma in effetti la tesi avversa è appena sintetizzata al contrario della estesa trattazione di quella libera. I punti deboli rimangono gli effetti a lungo termine se si esclude l’effetto negativo sull’apparato respiratorio; ma come fare a trasferire all’universo dei consumatori abituali i risultati ottenuti su piccole serie cliniche di consumatori? Dal punto di vista epidemiologico si moltiplicano, invece, i dati sull’esistenza di soggetti trattati per dipendenza da cannabinoidi ed anche se mancano quadri di vera e propria astinenza dagli studi di Smith (32) sui recettori dei tetracannabinoidi si ricava un potenziale neurobiologico per la comparsa di astinenza. Tornando alle conseguenze sull’apparato respiratorio sembra esservi solo un ruolo marginale nell’etiopatogenesi della broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD) rispetto a quello preminente della sigaretta (33). E’ difficile separare i danni da fumo da quelli di marijuana per quanto si riferisce al declino della capacità vitale (FEV1). Certo i dati su 65.171 clienti della assicurazione californiana Kaiser Foundation nel periodo 1979-85 fra coloro che avevano fumato almeno sei volte sono dimostrativi di un lieve aumento della mortalità, specie fra le donne e soprattutto per un maggior rischio AIDS. (34).

Il sociologo canadese Hathaway (35) partendo dalla constatazione dell’uso ormai generalizzato dall’erba nelle classi medie ha intervistato 30 consumatori del ceto medio: inizialmente la marijuana era una sorta di devianza tollerata ma poi si è inserita in uno stile di vita al di fuori di quello persistente nel gruppo sociale di appartenenza fino a diventare una componente usuale della vita di tutti i giorni assumendo aspetti positivi per il lavoro e il tempo libero.

Sul numero di Science Mac Coun (36) riferisce circa l’esperienza olandese di depenalizzazione versus una legalizzazione de facto: in contrasto con alcune dichiarazioni semi-ufficiali si dimostra che vi è stato un aumento nei consumi dopo il 1976 per cui uno degli obiettivi non sembra raggiunto. Tuttavia vanno considerati i trend di aumento fra la gioventù dei Paesi vicini mentre bisognerà constatare l’efficacia di alcune recenti misure che hanno limitato non solo il numero dei coffee-shops ma anche la quantità di marijuana acquistabile (5 g). Non è facile prevedere le conseguenze di una ulteriore legalizzazione: comunque diminuendo il prezzo aumenterebbe il consumo e se l’atteggiamento iperproibizionista è da condannare quello di liberalizzazione è notevolmente ambiguo.

Nell’analisi delle varie politiche di controllo delle droghe si dovrebbe superare il concetto semplicistico di riduzione dell’offerta e della domanda, differenziare fra uso ed abuso e ridefinire il modello dell’harm-reduction specie nell’interazione dei risultati (37): rimangono nell’analisi non pochi problemi di concettualizzazione e di definizioni. Nettamente su posizioni liberiste è Eik van Ree (38): le droghe se presenti e disponibili in gran quantità sarebbero un segno di civiltà in quanto provocando una sorta di "carnevale chimico" costituiscono uno sfogo temporaneo che serve a rafforzare la normalità. La paura delle droghe si basa sul taboo della provocazione di una sessualità spinta e di uno stato animalesco senza controllo. Ogni proibizione costituisce una limitazione delle libertà fondamentali e dei diritti umani.

Studi controllati sull’eroina. In Australia come è noto la proposta di sperimentare l’eroina farmacologica su 40 tossicodipendenti è stata bocciata sulla base sia di scuse amministrative (la difficoltà di procurarsi l’eroina non più in commercio) sia etiche (il cattivo esempio) (39). Inoltre si afferma che vengono a mancare evidenze scientifiche, eppure dalla Svizzera proviengono i risultati del trattamento di 1.146 eroinomani per 18 mesi:

Sempre in Australia il dibattito sulla legalizzazione della cannabis (40): anche se la depenalizzazione del possesso personale è presente solo in tre Stati negli altri la penalizzazione è raramente impiegata. Mentre la stampa ed il mondo culturale sono nettamente a favore della legalizzazione l’opinione pubblica ed i partiti sono in maggioranza sfavorevoli ma appoggiano la decriminalizzazione sia per motivi di convenienza (il fallimento del proibizionismo ed i suoi costi elevati) sia per un paragone di danni alla salute rispetto a quelli della droga legale cioè dell’alcool. Il futuro dipenderà dalla diffusione dei consumi e dall’atteggiamento dei giovani più che dall’obiettività delle tesi contrapposte.

Cocaina. Fra 98 casi di malessere in spacciatori di crack che avevano inghiottito la merce per sfuggire alla cattura il Pronto Soccorso del General Hospital di S. Francisco ha riscontrato nel 54% dei casi tachicardia, nel 23% ipertensione e solo nel 4% convulsioni dopo 24 ore dall’ingestione (41).

Le madri cocainomani riprese con videotapes durante la frequenza di riunioni di gruppo delle puerpere con dimostrazione dei principi di igiene neonatale fino al terzo mese prestano scarsa attenzione e non partecipano al dibattito; ma al 12esimo e 18esimo mese la loro attenzione è eguale a quella delle altre (42).

Non sembra veritiera l’ondata di allarme che anni fa ha provocato la nascita di molti "crack babies" cioè di neonati nati da madri cocainomani per crack: danni irreversibili, ritardi scolastici e sinergia fra fattori fisici ed ambiente sociale; i danni forse erano stati esagerati nel senso della loro entità ma seguendo nello sviluppo adolescenziale questi figli della cocaina si notano alterazioni legate all’esposizione fetale: è sempre necessario calcolare l’effetto di altri comportamenti materni (alcool, tabacco, altre droghe). Molte cocainomani non seguono con cura lo sviluppo infantile e soprattutto non rivelano il proprio contatto con la cocaina per timore di vedersi togliere il figlio. Studi prospettici basati sulla determinazione del contatto con la cocaina attraverso l’analisi dei capelli hanno dimostrato nei primi mesi di vita una maggiore irritabilità seguita ad un anno-un anno e mezzo da disturbi dell’attenzione che permangono anche a 4 anni. Soprattutto è importante la continuazione di una soglia di risveglio più elevata; nel modello animale (coniglio) si ha una riduzione nei recettori D1, il che potrebbe spiegare come alcuni figli del crack non rispondano all’effetto paradosso degli psico-stimolanti (43).

Dal punto di vista dei costi ospedalieri l’esposizione pre-natale alla cocaina/crack si accompagna durante l’infanzia ad un aumento delle degenze ospedaliere e nei primi mesi di vita ad un maggior ricovero in unità intensiva (44); appare essenziale, pertanto, assicurare una adeguata assistenza pre-natale. Al riguardo di quest’ultima emerge, nel quadro delle carenze organizzative USA, il progetto assistenziale della California (45) a favore delle gestanti tossicodipendenti e dei genitori tossicodipendenti in quanto si basa su un continuum di servizi con periodiche verifiche ed ampio raggio di opzioni.

Bibliografia

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