BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L'ALCOOLISMO

ANNO XXI 1998,  no. 1

III. Il problema dei non progressors

Parole chiave: LTNP, LTRH, LTS, HEPS, CTL, CCD5, Citochine

 

 

Stante la diversità di classificazione e tenendo conto della differenza fra LTNP e "portatori sani", è bene iniziare dalle più recenti informazioni sulle caratteristiche del gruppo opposto, cioè dei progressors che in genere sono "a moderata velocità" e "a rapida velocità", quasi per individuare i fattori ad escludendum che non consentono di inquadrare un LTNP. Ci si domanda da più parti: la velocità di progressione dell’infezione è aumentata in questi ultimi anni? E’ evidente che a questa domanda si risponderà con crescente difficoltà in quanto il successo delle terapie triple, determinando una riduzione della mortalità e quindi un prolungamento della sopravvivenza, richiederà l’aggiornamento dei criteri di classifica dei non progressors. Questo almeno nel Mondo in via di sviluppo in quanto nel Terzo Mondo l’epidemia prosegue il suo tragico decorso (1).

Le coorti di sieroconvertitori rappresentano una buona fonte di informazione (vedremo poi anche le convalide statistiche rispetto alle coorti di prevalenza).

Il gruppo di studio SEROCO (Francia, Olanda, Scozia, Svizzera, Austria) ha seguito 616 HIV+, in parte tossicodipendenti ed in parte (385 casi della serie francese) omo ed eterosessuali, nei quali era nota la data della sieroconversione. Non emerge l’evidenza di un decorso più rapido fra coloro che sono diventati sieropositivi dopo il 1989 rispetto al gruppo HIV+ fra il 1983-87 preso globalmente, mentre si nota un certo rallentamento fra omo ed eterosessuali ed una progressione più rapida fra i tossicodipendenti, malgrado la riduzione dei casi classificati come AIDS a causa della polmonite da Pneumocystis Carynii (PCP). Ma ecco che anche a questo proposito si presenta un fattore di confondimento in quanto l’assunzione di terapie anti-retrovirali è stata meno precoce fra i tossicodipendenti (2).

Carrè cita il risultato opposto da parte del gruppo torinese (Sinicco - 3) su 285 pazienti reclutati dal settembre 1985 al Gennaio 1995 con un intervallo inferiore a 12 mesi fra un reperto di sieronegatività ed il primo test positivo. E’ un gruppo eterogeneo nel quale coloro che si sono sieroconvertiti dopo il 1989 hanno mostrato un maggiore declino dei CD4 e quindi una progressione più rapida verso l’AIDS. Fattori predittivi di un decorso più rapido sono stati:

Si prospetta l’ipotesi di una maggiore virulenza dei ceppi di HIV circolanti dopo il 1990: risulta pertanto opportuno effettuare un controllo più stretto delle condizioni immunologiche dei nuovi sieroconvertiti con inizio più tempestivo della terapia anti-retrovirale.

Il parametro ß2 microglobuline non viene invece considerato come importante da parte di Stern (4) ai fini di un decorso più rapido in un gruppo di 90 HIV+ classificati a seconda delle conte dei CD4. Solo l’accoppiata tra test quantitativo dell’RNA-virale (con PCR-DNA) e misurazione dei recettori per il Fattore di Necrosi Tumorale II (sTNFR-II) sono elementi prognosticamente validi all’inizio della sieroconversione o, meglio, l’sTNFR-II elevato rafforza il valore di marker predittivo dell’RNA-quantativo.

Non si attribuisce valore alle concentrazioni iniziali di neopterina al contrario di quanto ritengono gli austriaci i quali dall’inizio dell’epidemia di AIDS hanno puntato su questa citochina espressa dai macrofagi stimolati dall’interferone-gamma; le concentrazioni di neopterina hanno una correlazione negativa con le conte dei CD4 (5): la neopterina si accompagna alla 7-8 diidroneopterina nei processi provocati dai radicali liberi ed ha azione di accentuazione dell’azione del TNF-alfa. Manca in queste ricerche la determinazione quantitativa dell’RNA-virale e, quindi, diventano difficili i confronti.

E’ italiana la serie di 20 pazienti toscani seguiti da Iuliano (6): la quantificazione dell’RNA-virale è stata effettuata mediante l’amplificazione del segnale di branca-DNA (bDNA) e l’antigenemia p24 (test vecchio ma sempre buono!). Si è rilevata una associazione fra carico virale e livelli di ß2 microglobuline inoltre, in linea generale, si è confermata l’associazione fra il declino dei CD4 e la replicazione dell’RNA-virale.

Un caso clinico descritto dai virologi del Walter Reed Institute (7) con rapida progressione fino alla morte in assenza di sieroconversione ma con viremia assai elevata sta a dimostrare l’influenza del genotipo HLA: è probabile che il contagio sia avvenuto da parte del convivente omosessuale che era sieropositivo da più di 8 anni. Il paziente deceduto aveva tassi elevati di anticorpi anti-HBV e, oltre a tutto, soffriva di psoriasi il che:

Quando gli psichiatri parlano di stress non si basano certo su classificazioni generiche più o meno para-sociologiche ma sul risultato di esami neuropsicologici e sulle risposte a scale diagnostiche. Un gruppo di psichiatri dell’Università della Florida (8) ha seguito 93 omosessuali HIV+ asintomatici per 42 mesi con follow-up ogni 6 mesi, follow-up che ovviamente registrava ed approfondiva il valore degli eventi stressanti verificatisi nei 6 mesi precedenti per correlarli eventualmente con i markers clinici ed immunologici. Si è potuto così dimostrare che ogni evento stressante coincideva con un raddoppio della velocità di progressione dell’infezione. Va segnalato che i punteggi delle scale di depressione calcolati in contemporanea non sembrano avere influenza sulla progressione dall’infezione alla malattia. Il risultato induce a proporre un rafforzamento degli interventi psico-sociali in occasione di eventi stressanti (come la morte del compagno nel caso degli omosessuali HIV+).

L’influenza di fattori socio-economici sulla progressione è stata oggetto di ricerca da parte di Palombi et al. dell’Università di Tor Vergata di Roma (9) insieme a quella delle condizioni psichiche e dello stato funzionale. La ricerca longitudinale condotta su 162 pazienti fra Roma e Napoli è cominciata nel 1992 utilizzando il Functional Multidimensional Evaluation Questionnaire che comprende sia l’individuazione delle ADLs (Daily Living Activities), sia il bisogno e la utilizzazione dei servizi; nell’11,3% dei casi lo status socio-economico era inadeguato ed in più della metà vi era necessità di aiuto in almeno una funzione delle ADL; l’accoppiata ADL + cattive condizioni + disturbi mentali era associata a prognosi peggiore. Va detto che si trattava di pazienti assistiti dal SSN e, quindi, il fattore mancanza di cure non influenzava il risultato dello studio.

Il punto di vista statistico. Partendo dal concetto che il declino dei CD4, del rapporto CD4/CD8 e dei linfociti in totale può essere atteso su scala lineare McNeil, matematico dell’ETH Centre di Zurigo (10), ha esaminato i dati della coorte dell’Ospedale Civico di Edimburgo dimostrando che la stima della caduta dei CD4 calcolata con un teorema bayesano sulla scala delle radici quadrate è altrettanto efficace rispetto all’impiego di modelli markoviani SAS-Gibbs. Un fattore importante è anche l’appartenenza all’aplotipo A1-B8-DR3 associato ad un decorso più rapido.

La Yale University, d’intesa con il COA dell’Istituto Superiore di Sanità, ha condotto una analisi dei bias legati all’estrazione dei dati sui fattori di sopravvivenza da parte di coorti di prevalenza costituite da HIV+ nei quali la infezione era presente al momento dell’arruolamento rispetto al confronto con coorti di sieroconversione/ sieroincidenza (11). Tenendo conto dell’inizio abbastanza recente dell’epidemia di AIDS fra i tossicodipendenti non si riscontrano errori di confondimento (bias) notevoli nella trasposizione dei dati.

LTS, ovvero sopravviventi a lungo termine, è una delle tante sigle che imperversano: da una coorte multicentrica USA la MACS Gauge (12) usando come durata 7,1 calcola sopravvivenze dal 4 al 19% per cui diventa necessario distinguere fra confronti esterni e confronti interni. I primi derivano dal paragone fra soggetti che in partenza avevano gli stessi parametri dei LTS ma che successivamente hanno avuto una progressione più o meno rapida, mentre il secondo gruppo è composto da HIV+ che sono rimasti a progressione lenta per diversi anni. Con metodi grafici si delineano 10 diversi settori di progressione a seconda del periodo di arruolamento.

Fra l’altro in queste ricerche, come quella fra omosessuali USA (2.500 seguiti per una media di 9 anni) (13), non si è messa in risalto alcuna associazione con le abitudini al fumo: vi è solo una maggiore frequenza di leucoplachia orale fra i forti fumatori; il messaggio non è certo quello che il fumo protegge, ma non sembra importante indicarlo come fattore di rischio. Ricordiamo fra l’altro che fra i fumatori si ha un aumento dei CD4 dovuto alla frequenza di flogosi delle vie aeree e quindi di una linfocitosi relativa.

Definizioni e caratteristiche generali. Sempre sui grandi numeri fra 1.253 emofiliaci USA GaiI (14) individua come fattori di progressione l’età al momento della sieroconversione, la conta dei CD4 inferiore a 100 e le malattie che hanno dato luogo alla definizione di AIDS clinico. Dopo la comparsa di una seconda malattia si ha una abbreviazione del periodo di sopravvivenza intorno ad 1,5-2 volte. L’AIDS Dementia Complex ed altre complicanze neurologiche di per se stesse sono indici di progressione.

Petrucci, già citato nella precedente rassegna, riprende ed estende l’informazione (15) osservando la sovrapposizione e le divergenze fra le classificazioni correnti alle quali aggiunge il genere (M/F), l’età e la categoria di esposizione nonché l’andamento del rapporto CD4/CD8. Su 528 casi ricadono nella definizione di LTPN dal 2 al 4% dei casi. La differenziazione più importante rispetto ai progressors è quella dei parametri immunologici non essendovi divergenze per quanto si riferisce alle caratteristiche demografiche. Attenzione però perchè in ogni caso si tratta sempre di progressi lenti e non di arresto dell’infezione!

Clerici (16) critica il concetto di asintomaticità totale in quanto possono esservi casi senza manifestazioni cliniche ma con deplezione dei CD4; nello stesso tempo osserva come la relativa brevità della storia naturale dell’infezione HIV impedisca di predire se vi sarà o meno una futura progressione. Sostiene pertanto la definizione di ospiti resistenti per lungo tempo (LTRHs ovvero Long Term Resistant Hosts). E proprio dalla Havard Spino (17) su pazienti facenti parte di trials clinici sull’AZT ed ddI dimostra come una conta di CD4>50 presente in 699 casi non possa considerarsi di per se stessa precursore di decesso precoce se non associata ai livelli di emoglobina, all’età, ai fattori socio-economici ed all’etnia (in questo caso ispanica) oltre che alla tossicodipendenza.

Torniamo alle serie italiane. Il gruppo romano di LTNP (con sigla complicata NOPHROCO) è stato arruolato dal 1995: sono soggetti asintomatici da più di 7 anni, non hanno effettuato alcuna terapia anti-retrovirale ed hanno conte di CD4>500; il paragone con HIV + asintomatici ma con una "carriera" più breve non ha messo in evidenza una maggiore produzione di chemochine con particolare riguardo per il rapporto citochine/chemochine e replicazione virale, per cui altri dovrebbero essere i fattori immunologici influenti (D’Offizi - 18).

Gli infettivologi milanesi nell’introdurre un supplemento ad hoc del Journal of AIDS and Human Retrovirology (19) sottolineano la disomogeneità delle caratteristiche delle varie serie di LTNP in quanto:

Nello stesso supplemento Galli e Musiccio (20) calcolano la probabilità cumulativa di mantenere le conte dei CD4>500 e la asintomaticità in coorti di prevalenza: dopo 7 anni si ha un 4%, mentre nel primo anno siamo al 9,9%; quindi si conferma la validità della classificazione di long term resistance.

Sempre su grandi serie. Quella inglese (2.625 HIV+) che fa capo a Mocrof e che è stata citata nella precedente rassegna, viene aggiornata (21) e subisce qualche modifica come periodo medio di sopravvivenza (20 mesi) in quanto vi si sono aggiunti casi con diagnosi tardiva e con CD4 bassi in partenza. Certo a causa delle terapie vi è una maggiore probabilità di sopravvivere ad una malattia ma alla fine la prognosi non è molto mutata.

Su 19.607 HIV+ seguiti in California nel periodo 1983-92 fra coloro che come prima diagnosi avevano avuto una PCP si è verificata una maggiore probabilità di sopravvivenza nel periodo 1986-88 (forse a causa dell’introduzione dell’AZT e della chemioprofilassi anti-PCP) ma poi si è avuto un peggioramento: a due anni dalla diagnosi di AIDS solo il 39% è sopravvissuto (22).

Su 1.284 HIV+ di una serie prospettica francese (23) il gruppo con CD4<50 ha una prognosi peggiore solo quando il dato linfocitario si associa a tasso basso di emoglobina, durata dell’AIDS e velocità di caduta dei CD4 prima della conta di arruolamento.

Alcuni aspetti immunitari. Shearer (24) ribadisce alcuni concetti a partire dalla differenza scolastica fra Immunità Cellulare (CI) ed Umorale (HI), la prima basata sulla produzione di anticorpi e la seconda sull’attività di cellule litiche e dei CD8; entrambe fanno parte del gruppo Th1 che ha come citochina leader l’IL-2 mentre il gruppo Th2 è dominato da IL-6 ed II-10. Il passaggio da un assetto Th1 ad uno Th2 è tipico dell’aggravamento, per cui la finalità degli interventi immunitari e curativi dovrebbe essere quella del passaggio inverso (Th2 verso Th1).

Fra le chemochine che fanno concorrenza all’HIV sui recettori il quadro non è semplice come dimostrano le ricerche in vitro (25): infatti cloni CD8-T non litici sopprimono la replicazione del virus indipendentemente dai livelli delle chemochine.

Ricerche epidemiologiche. Nel MACS di Los Angeles (26) fra gli HIV+ da più di 8 anni arruolati recentemente si ha un rapporto CD38/CD8 elevato e si evidenzia una attivazione dei CD8-T in particolare chi ha CD38/CD8 <2.470 molecole per CD8+ ha lunga sopravvivenza, mentre a valori di rapporto più elevati si ha prognosi infausta con un RR di 5 quando il rapporto è > 7.250. Quale può essere la causa? Va esplorata la possibilità di assegnare un valore di attivazione cellulare.

Fattori costituzionali. Gli HEPS sono i soggetti che malgrado continue esposizioni al contagio rimangono sieronegativi (High Exposure Persistent Sieronegatives): Roda Husman (28) del Laboratorio della Croce Rossa di Amsterdam fra 364 omosessuali HIV+ constata che il 48% dei sopravvissuti ha una delezione relativa al genotipo CCR5 (CCR5 delta) contro il 9% dei non progressors. Sappiamo che il CCR5 esprime il secondo recettore dell’HIV (il primo è costituito dai CD4), quindi alterazioni genetiche vengono a favorire una resistenza nei confronti dell’ingresso o della replicazione del virus.

Dall’Australia Stewart (29) esaminando 64 LTNP con CD4>500 da più di 8 anni nel confronto con 95 HIV+ progressors, trova la presenza di eterozigoti nel 35,9% ed evidenzia una correlazione anche con conte di CD8+T, mentre la associazione con le conte dei CD4, il carico virale, l’antigenemia p24 e le già ricordate ß-2 microglobuline è assai debole.

Ma da Napoli Mazzoli (30) su 16 coppie discordanti e quindi HEPS solo in un caso ha trovato omozigosità per questa delezione genetica mentre sottolinea la presenza di elevati livelli di IgA nelle mucose a dimostrazione dell’importanza dei fattori locali nella difesa contro l’ingresso e la replicazione.

Greenough (31) sottolinea il ruolo dei linfociti citotossici gag-specifici (CTL) che presentano un rapporto inverso con il carico virale e con le conte dei CD4 più stabili; è logico prospettare un ruolo anti-replicativo. Yi-Jun Zhang (32) confrontando l’attività di neutralizzazione in 17 LTNP e 18 "fast progressors" conferma nei primi una maggiore attività neutralizzante sia nel siero che a livello sistemico. Va rilevato che in questa serie nei campioni di sangue prelevati anni prima non vi erano differenze fra i due gruppi relativamente al potere neutralizzante, il che dimostra che le risposte precoci non sono predittive. Ricordiamo, comunque, che un eccesso di linfociti T citotossici potrebbe avere effetto negativo in quanto previene la produzione di anticorpi da parte della serie B.

Ma cosa significa essere LTNP dal punto di vista psicologico? Uno psicologo inglese ha esaminato gli atteggiamenti di alcuni sieropositivi asintomatici a distanza di diversi anni dal reperto di sieropositività (33), partendo dalla definizione di SE, di salute, di morale e di responsabilità ed evidenziando il giudizio verso gli "altri" cioè verso gli HIV+ che erano progressors. In genere si sentono in gamba in quanto sono riusciti ad evitare la malattia attraverso i loro comportamenti mentre "gli altri" sono irresponsabili e non fanno parte come loro della società "sana".

E’ singolare la coincidenza di questa osservazione con quanto cita da New York Don C. De Jarlais, un nome storico per l’epidemia fra i tossicodipendenti della Mela (34): 58 HIV- residenti a New York e Bangkok e facenti parte di un gruppo per la sperimentazione del vaccino, pur avendo avuto comportamenti a rischio esaltano la propria condotta e ritengono di possedere una sorta di immunità naturale, il che - inter alia - è molto pericoloso in quanto potrebbe portare a trascurare le norme preventive.

Più ampia appare l’analisi di Davies, psicoterapeuta dell’Università di Sheffield (35), sull’impatto della sieropositività a lungo termine sulla qualità della vita. Sono soprattutto le nozioni relative al tempo che effettivamente condizionano la vita di questi soggetti. Tuttavia gli HIV+ che avevano convissuto con la malattia per almeno 5 anni erano riusciti a costruire un sistema di esistenza provvisoria e la psicoterapia li ha aiutati in questa costruzione.

Conclusioni. Non emergono ancora elementi omogenei nelle serie dei LTNPs anche se alcuni aspetti genetici possono entrare in causa per spiegare soprattutto la sieronegatività o la mancanza di progressività in soggetti con comportamenti a rischio. Tutte queste associazioni fra immunologia ed epidemiologia possono essere preziose nelle ricerche sul vaccino.

(La precedente rassegna sui non progressors è stata pubblicata sul Bollettino n.2/1997, p.81).

 

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