BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L'ALCOOLISMO

ANNO XXI 1998,  no. 4

III. Si riuscirà ad eradicare l’infezione da HIV? Note di etiopatogenesi e terapia

Parole chiave: Carico virale RNA, Inibitori della proteasi, HAART, Resistenza, Patogenesi, Infezione HIV, Schemi terapeutici

 

È indubbio che l’introduzione in terapia degli inibitori delle proteasi (IP) associati ai farmaci più tradizionali (inibitori non nucleosidi analoghi della transcriptosi inversa) abbia provocato in tutti i Paesi occidentali:

a) Una modifica del trend epidemiologico a partire dal 1996 con netta riduzione della mortalità per AIDS, che negli USA era stata preceduta da una lenta riduzione negli anni ’90 (dopo il picco di aumento della metà degli anni ’80) (1).

b) Una riduzione analoga della morbosità per infezioni opportunistiche (OI) con l’eccezione, almeno negli USA, del gruppo degli infetti per via eterosessuale. Ad esempio (2) in un gruppo di 1.255 pazienti con conte di CD4 < 100 l/mm3 la mortalità è passata da 29,4 per 100 persone/anno nel 1995 ad 8,8 nel secondo quadrimestre del 1997. L’incidenza delle tre principali OI (polmonite da pneunocistis carinii - PCP, complesso del micobacterium avim - MAC, e retinite da citomegalovirus - CMV) è scesa da 21,9 per 100 persone/anno del 1994 a 3,7 di metà 1997. Nel contesto assistenziale USA i pazienti usufruenti di assicurazioni malattia private hanno potuto maggiormente beneficiare delle terapie associate a IP ed hanno presentato una mortalità inferiore rispetto agli assistiti dal Medicare e dal Medicaid.

c) A tale riduzione ha fatto riscontro un calo delle ospedalizzazioni (che di già erano diminuite a causa della prevalenza dell’assistenza ambulatoriale rispetto al ricovero). In una regione inglese, ad esempio (3), dopo l’introduzione delle terapie associate la riduzione dell’ospedalizzazione ha consentito il risparmio di 1 letto su 100 persone/anno, per cui durante il 1996-97 i costi dell’ospedalizzazione sono risultati la metà rispetto a quelli del 1995-96, con risparmio nell’assistenza infermieristica che in gran parte ha evitato un aumento della spesa totale dovuto al logico incremento della spesa farmaceutica ambulatoriale. Come nota Flexner (4) i regimi terapeutici combinati costano 10.000 dollari per anno di vita salvato, il che corrisponde ai costi/benefici di trattamenti contro l’ipertensione e le coronaropatie.

Possiamo cantar vittoria? Non ancora in quanto è necessario migliorare il monitoraggio dei test sulla carica virale anche al di sotto di 50 copie/ml di virioni, individuare test non sofisticati per accertare la resistenza, definire i fallimenti, colpire i santuari del virus, ristabilire un minimo di competenza immunologica e ridurre la tossicità degli attuali 11 farmaci registrati dalla FDA (che diventeranno 15 entro l’anno) (5).

I lettori del Bollettino hanno già potuto recepire le Linee Guida sull’impiego dei farmaci antiretrovirali; uno degli estensori delle Linee Guida (S. Villa dell’Istituto Superiore di Sanità) fa parte del Panel sulla definizione dei principi della terapia delle infezioni da HIV sponsorizzato dal National Institute of Health - Ufficio per la Ricerca sull’AIDS. Il Panel ha stabilito 11 principi che si collegano con le Linee Guida suggerite da un altro Panel sponsorizzato dal Dipartimento per i Servizi Sanitari ed Umani insieme alla Herry Kaiser Foundation, tutto composto da esperti USA (al contrario del primo Panel con composizione internazionale e collaborazione dell’Associazione Internazionale AIDS, mentre nel Panel strettamente USA-Canada erano presenti anche rappresentanti dei malati).

L’insieme delle raccomandazioni e delle Linee Guida è riassunto in un ampio lavoro a più mani pubblicato sugli Annals of Internal Medicine del 15 Giugno 1998 (6): la bibliografia a cui i partecipanti fanno riferimento termina con la fine del 1997; successivamente, e spesso con Autori che hanno fatto parte del Panel, sono stati pubblicati rapporti e rassegne che riportano sia dati più recenti sia informazioni acquisite attraverso "comunicazioni personali". In seguito, su riviste uscite nel 1998, sono stati pubblicati ulteriori contributi in gran parte provenienti dagli stessi esperti dei due Panel. Si tratta fondamentalmente di approfondimenti relativi ai meccanismi patogenetici ed ai problemi della resistenza o, come nel caso del lavoro di Carpenter (7), di notizie su trial in corso e di messa in evidenza di una minore "aggressività" delle raccomandazioni del Panel internazionale rispetto a quello nord-americano nei confronti del trattamento intensivo (HAART = High Active Anti-Retroviral) degli HIV asintomatici e dei casi di esposizione occupazionale.

Si cercherà di integrare le raccomandazioni e le Linee Guida con gli apporti più recenti provenienti da:

In linea generale i due Panel e le successive documentazioni partono da una recente revisione delle teorie sulla patogenesi dell’infezione da HIV e della sua progressione verso l’AIDS; si ritiene che pur rimanendo qualche lato oscuro si sia ormai delineata una sequenza di eventi che spiega la progressione e lascia poche speranze di ansintomaticità e di non progresso permanenti, fatte salve alcune rare coincidenze genetiche. Vi è anche un fiorire di trial terapeutici ma si ritiene che ai lettori del Bollettino interessino solo alcuni aspetti pratici della posologia che richiedono obiettive informazioni ai pazienti ed accurato studio della strategia terapeutica. Non è possibile che, data la specificità del trattamento, il medesimo venga delegato ai servizi sanitari primari (come i SERT) se non altro perché è fondamentale il monitoraggio della carica virale e dei CD4+.

L’infezione da HIV nei soggetti non sottoposti a terapia si sviluppa essenzialmente nei linfociti T CD4+; questi ultimi si dividono in cellule "vergini" o "naive" che esprimono CD45-RA e CD62-L e vengono generate dal timo per selezione da un insieme di cellule che presentano un repertorio di recettori abbastanza affini agli antigeni del MHC (complesso maggiore di istocompatibilità). Questi CD4+ "naive" costituiscono un potenziale per generare risposte immunitarie nei confronti di "nuovi" antigeni. Dopo l’esposizione agli antigeni, in genere presentati dai CD8+, le cellule "naive" evolvono verso il fenotipo di memoria (i CD4+ di memoria esprimono CD45-RO ma non CD45-RA). Le cellule CD4+ di memoria sono in grado di produrre citochine e di sviluppare attività citolitica (10). Nei soggetti normali metà dei CD4+ in circolo sono del fenotipo "naive" e l’altra metà è costituito da cellule con memoria. Invece nell’infezione da HIV nei primi tempi si ha una perdita selettiva dei CD4+ "naive", ma si verificano anche perdite di risposte antigeniche specifiche mediate dai CD4+ con memoria. Il meccanismo responsabile della deplezione dei CD4+ va ancora chiarita: azione diretta, azione mediata da fattori immunitari o induzione dell’apoptosi; nella fase iniziale alla riduzione dei CD4+ in circolo corrisponde un’espansione dei CD8+, mentre nelle fasi avanzate si riducono tutti i linfociti circolanti inclusi i linfociti B ed i NK (Natural Killers).

Ora (11) il 98-99% delle cellule linfoidi sono cellule mononucleate che non si trovano in circolo ma nel tessuto linfatico; vi è un pool importante di CD4+ DR+ infettati in modo produttivo (donde il DR+) con emivita di 1,5 giorni che è sei volte inferiore rispetto all’emivita degli stessi CD4+ di memoria degli adulti sani. Come marker dell’attivazione è importante l’antigene KI67. Rispetto ai linfociti T, anche se non vi sono dati sicuri, si ritiene che la quantità di virus "intrappolato" nella rete delle cellule dendritiche sia nel tessuto linfatico, mentre un pool minore di CD4+ DR- con emivita di 4-6 mesi si trova in stato di riposo e latenza (DR- sta appunto a significare non produttività).

Nei soggetti trattati con IP si ha una riduzione della viremia, sia per clearance dei virioni sia per il blocco di nuove gettate di infezioni (il virus libero nel plasma e nei fluidi interstiziali è dell’1% del totale ed ha una emivita di 6 ore). Proprio attraverso la evidenza dell’effetto iniziale degli IP è stato possibile calcolare una produzione di virioni pari a 1010 - 1011 al giorno. Va rilevato che un grande pool di cellule T CD4+ con memoria è disponibile per supportare la produttività virale e che il notevole calo della viremia contraddistingue la prima fase di declino. In una seconda fase il declino è molto più lento e la viremia è sostenuta da cellule infette a lunga durata (mecrofagi e linfociti ad infezione latente con emivita da 1-2 settimane, ma soprattutto depositi di cellule follicolari dendrittiche - FDC - nei centri germinali dei tessuti linfatici).

In effetti nei pazienti mai trattati la maggior parte del virus è custodita nel FDC ed il trattamento HAART porta alla deplezione di questa riserva nello spazio di 6 mesi - 1 anno. Si pensava che proseguendo in modo corretto ed intensivo la HAART per 2-3 anni si potesse giungere alla soppressione completa della replicazione virale, ma impiegando sistemi di rilevamento altamente sensibili si sono identificati virioni anche in casi che risultavano senza carica virale accertabile con i comuni sistemi: vale a dire con RT-PCR, bDNA (il più sensibile) e NASBA. Si tratta di:

Si ha così l’emergere di cellule CD4+ DR- della memoria quiescente con attuazione di replicazione di DNA provirale non difettoso; l’emivita dovrebbe essere intorno a 3-6 mesi, cioè alla metà di quella del fenotipo CD4+ con memoria.

Ho (8) denomina con L la riserva latente di virus che ritiene essere di dimensioni minori (104 - 106 cellule in tutto): la velocità di deplezione si dovrebbe avvicinare ai 3-4 mesi, cioè all’emivita dei CD4-. Il calcolo di questa deplezione consente di fissare in 5-7 anni il periodo necessario per la eliminazione di L, mentre è probabile che la riserva sia costituita dai "santuari" (Sistema Nervoso Centrale e testicoli) (9). Nel SNC sono i macrofagi e le cellule della microglia associati ai macrofagi a costituire la riserva principale e dal punto di vista del fenotipo di HIV presente si tratta di ceppi NON inducenti la formazione di sincizi, anche quando i ceppi circolanti sono SI (cioè inducono la formazione di siricizi). Il che fa pensare ad una produzione "locale" in un compartimento difeso dalla barriera emato-encefalica, con possibili passaggi. Va rilevato come mentre AZ+ ed altri inibitori della transcriptasi arrivano in parte nel liquido cefalorchidiano, per gli IP la tendenza al legame con le proteine rende difficile il passaggio, con l’eccezione dell’indinavir e dell’associazione ritonavir/saquinavir.

Per quanto riguarda il testicolo è nota l’esistenza di una barriera fra l’interstizio testicolare e l’epitelio seminifero; si citano isolamenti virali nel seme di soggetti sottoposti ad HAART con successo sulla viremia (il che sottolinea l’esistenza di proseguire nelle misure di profilassi nei rapporti eterosessuali degli HIV+ apparentemente non più viremici).

Ma come fare a risolvere questo problema essendo presumibili i danni tossici di una terapia HAART vita natural durante? È bene accennare alle ipotesi in quanto strettamente collegate con le conoscenze sulla patogenesi:

  1. Iniziare l’HAART immediatamente dopo la sieroconversione in modo da evitare la deplezione del sistema immunitario anti-HIV che si ha nella prima fase dell’infezione (preservando cioè la capacità dei CD4). Purtroppo l’identificazione precoce al momento del picco viremico si ha in un 1% degli infetti (11).
  2. Attivare le cellule latenti in modo da far circolare i virus/virioni da sottoporre agli IP ed altri farmaci dell’HAART. In vitro alcune citochine come l’IL-2, l’IL-6 ed il TNF attivano cellule CD4 a riposo. Ciò vale anche per gli attivatori policlonali come i liposaccaridi, i superantigeni batterici e gli anticorpi monoclonali mAbs. I CD3mAbOKT3 murini sono già impiegati per la deplezione delle cellule T nella prevenzione del rigetto da trapianti: a dosi minori dovrebbero, invece, attivare la serie T (ma i rischi di tossicità sono evidenti).
  3. Basarsi, nei casi con L da 104 a 106 cellule, sul calcolo che contro le 60-6000 cellule necessarie per la replicazione virale quotidiana possano essere sufficienti le difese anti-HIV provocate dai vaccini sperimentali.
  4. Sperimentare una sorta di tindalizzazione (tecnica di disinfezione frazionata): interrompendo l’HAART in modo da provocare riattivazioni da combattere con la ripresa della terapia. Ma attenzione: si potrebbe favorire la selezione di ceppi: resistenti agli IP!

In sintesi:

  1. L’infezione HIV porta ad un danno sistemico e progressivo del sistema immunitario in pressoché tutti gli infetti: il danno non è desumibile solo dai linfociti periferici che costituiscono il 2% del pool, ma sin dall’inizio si ha un aumento di azioni citopatiche sui CD4+ ed 1-2 anni prima del passaggio all’AIDS si perde l’omeostasi fra CD4+ e CD8+ fino a giungere al collasso del sistema con scomparsa dal circolo periferico della serie T.
  2. Ancor prima della caduta dei CD4+ si ha la perdita di cellule T CD4+ con memoria e l’alterazione del sistema di riconoscimento immunodipendente degli antigeni spiega l’insorgenza delle OI.
  3. La possibilità di determinare nel plasma l’RNA dell’HIV contenuto nelle particole virali (virioni) con due copie dell’RNA genomico per virione ha rivoluzionato le cognizioni patogenetiche e consentito il monitoraggio delle terapie. Le tecniche sono o di amplificazione RT-PCR, amplificazione quantitativa dell’RT, amplificazione delle sequenze degli acidi nucleici NASBA, metodi di amplificazione del segnale (DNA).
  4. Via via che si perfezionano le tecniche si è passati dal limite di 500 copie e 20-100 copie; va indicato che vi è un rango di variabilità, che i valori possono essere espressi sia come copie per ml sia come logaritmo su base 10.
  5. È da segnalarsi la necessità di prelievi di sangue con anticoagulante e la conservazione opportuna: i valori ricavati dal siero vanno corretti con moltiplicatore 10.
  6. L’entità della replicazione RNA HIV determina la velocità di progressione dall’infezione all’AIDS: a picchi elevati di RNA virale con caduta a piombo dei CD4 corrisponde una progressione rapida anche se si verifica una successiva risalita di CD4 e relativo abbassamento della carica virale (progressioni rapide). In genere si ha un periodo di convergenza delle due curve con successivo andamento a forbice (caduta dei CD4 con aumento dell’RNA nei progressori intermedi) mentre nei progressori tardivi, in alcuni casi per più di 10 anni, si hanno livelli costanti di CD4 e di carica virale.
  7. La replicazione del virus ha luogo in tutti gli stadi dell’infezione anche quando a seguito di HAAR la quantità di RNA virale si abbassa all’1% della carica iniziale.
  8. Questa continua replicazione genera varianti virali che possono essere resistenti ad uno o a più farmaci anti-retrovirali; i 99 aminoacidi del genoma dell’HIV sono in continua mutazione e la RT dell’HIV è un enzima che fa frequenti errori nel copiare l’RNA nel DNA. Alcune mutazioni possono abolire l’infettività del virus ma in genere sono compatibili con le caratteristiche della virulenza. È accertato che mutazioni di resistenza ai farmaci possono preesistere all’avvio della terapia anche in soggetti "vergini", figurarsi poi quando l’HAART viene instaurata in malati reduci da posologie croniche con AZT ed altri prodotti analoghi verso i quali, come è noto, la resistenza si manifesta entro le prime quattro settimane di terapia proprio a causa della preesistenza di mutazione. Come si vedrà più in dettaglio gli attuali metodi di rilevamento iniziale della resistenza, sia genetici sia fenotipici, si trovano ancora ad uno stadio sperimentale.
  9. La terapia associata che sopprime la replicazione virale può prevenire l’insorgenza di ceppi resistenti poichè se fatta a dosi ottimali può ridurre l’accumulo di mutazioni che conferiscono resistenza.
  10. L’inibizione della replicazione virale rappresenta un indicatore più predittivo della prognosi rispetto alle conte dei CD4+; una riduzione dell’RNA plasmatico a livelli di 1,0 log. al di sotto dei valori di partenza è legato ad una diminuzione del 90% del rischio di passaggio all’AIDS.
  11. Tuttavia, anche in presenza di una inibizione della replicazione continua dell’RNA virale, il ripristino del sistema immunitario è incompleto per cui può avere efficacia nei confronti delle OI ma non per il blocco dei virioni prodotti dalle cellule in fase L.
  12. Causa di replicazioni virali, anche importanti, sono le malattie infettive intercorrenti o le vaccinazioni.
  13. Il ruolo dei micoplasmi postulato da Montagner non è stato confermato, mentre ormai le tesi di Duesberg sono state accantonate.

Principi del Panel sulla terapia dell’infezione

Grosso modo corrispondono alla sintesi sopraindicata, insistendo negli 11 principi con insistenza sul ruolo della terapia combinata per evitare l’insorgenza di resistenza e sulla opportunità di trattare con l’HAART i casi di infezione primaria fino a giungere al limite inferiore di sensibilità di test di carica virale. La discussione sui pro e contro del trattamento dei casi asintomatici viene maggiormente sviluppata nelle raccomandazioni proposte dal secondo Panel. Importante appare l’affermazione che "le donne devono ricevere i trattamenti indipendentemente dallo stato di gravidanza". Si riconosce l’opportunità di differire il trattamento dopo le 14esima settimana di gestazione stante i maggiori rischi teratogeni nel primo trimestre, pur suggerendo la continuazione del trattamento per le donne che erano già in terapia prima della gravidanza (tenendo conto dell’attuale incertezza sui rischi teratogeni e naturalmente dell’opinione della diretta interessata). L’AZT ha dimostrato efficacia quando somministrato nell’ultima parte della gestazione e, soprattutto, al momento del parto e nel periodo perinatale per cui finché non esistono prove sicure dell’efficacia di altri farmaci sarebbe omissione di cura non proseguire con la profilassi del passaggio verticale con AZT.

Gli studi dai quali sono derivati gli indirizzi terapeutici sono stati effettuati su adulti ma grosso modo dovrebbero poter essere usati, con opportuni dosaggi, anche nell’infanzia; molti composti, tuttavia, sono attualmente in circolazione con formulazioni non palatabili.

Comunque i livelli di RNA e le conte di CD4+ nell’infanzia sono più elevati rispetto a quelli dell’adulto; per quanto riguarda gli adolescenti si propone di attendere il raggiungimento della fase adolescenziale V di Tanner per impiegare i dosaggi degli adulti.

Dal punto di vista dei marker sui quali basare l’avvio e la verifica periodica dei risultati si propone di abbandonare l’antigene p 24, le B-microglobuline, la neopterina, anche se in altra parte delle raccomandazioni si annette l’impiego dell’antigenemia p24 all’inizio della fase primaria, quando non si ha la possibilità di verificare la carica virale, in quanto il p24 è marker di importante replicazione virale.

Quadro dei farmaci antiretrovirali

a) Analoghi dei nucleosidi inibitori della transcriptasi inversa (NRTs):

b) Inibitori delle transcriptasi inverse non nucleosidi (NNRTs):

c) Analoghi dei nucleotidi inibitori della transcriptasi inversa:

d) Inibitori delle proteasi

Sono basati su sequenze di aminoacidi riconosciuti e clivate nelle proteine dell’HIV: prevengono il clivaggio dei precursori delle proteine gag e gag-pol nelle cellule infette in fase acuta o cronica bloccando quindi l‘infettività dei virioni nascenti.

 

Caratteristiche dei principali inibitori delle proteasi:

FORMA Capsula 200-400 mg Capsula 100 mg;
Soluzione 600 mg/l
Capsula 200 mg Capsula 200 mg Tavolette 250 mg;
Polvere orale 50 mg/g
DOSE 800 mg ogni 8 h: da assumere 1 h prima o 2 h dopo i pasti insieme a latte scremato 600 mg ogni 12 h: da assumere se possibile con cibo 600 mg/giorno: da assumere con pasti abbondanti anche grassi 1200 mg/giorno: da assumere con pasti abbondanti 750 mg/giorno: da assumere con i pasti (anche non abbondanti)
CONSERVAZIONE Temperatura ambiente Capsule in frigo; soluzione a temperatura ambiente Temperatura ambiente Frigo o temperatura ambiente Temperatura ambiente
EFFETTI COLLATERALI Nefrolitasi, nausea, bilirubinemia, iperglicemia, cefalea, vertigini, trombocitopenia, lipodistrofia (21) Nausea, vomito, diarrea, parestesie, epatite, astenia, alterazioni del gusto, iperglicemia Intolleranza gastrica, nausea, diarrea, cefalea, alterazioni degli enzimi epatici, iperglicemia Nausea, diarrea, dolori addominali, dispepsia, cefalea, elevazione degli enzimi epatici, iperglicemia Diarrea, iperglicemia
INTERFERENZA CON Analgesici, cardiotonici, rifampin,, bloccatori dei canali del calcio, antidepressivi, psicofarmaci, ergotamina Rifabutim, estrogeni (pillola contraccettiva), ipnoinducenti benzodiazepinici, ergotamina Analgesici, cardiotonici, rifampin, rifabutim, bloccatori dei canali del calcio, ergotamina Analgesici, cardiotonici, rifampin, bloccatori dei canali del calcio, ergotamina Analgesici, estrogeni

I problemi più importanti sono legati alle esigenze di trattamento della TBC, alla contraccezione ormonale, oltre che all’impiego di psicofarmaci.

 

Le combinazioni farmacologiche più frequenti (5):

 

Vantaggi

Svantaggi

PI + 2NRTIs Notevole esperienza. È la prima scelta di HAART per tutti i livelli di carico virale. Posologia complicata. La compliance è problematica. Un fallimento può compromettere la futura terapia. Tossicità a lungo termine?
NNRTI + 2 NRTIs Permette di posticipare la posologia di PI. Costituisce un’alternativa ragionevole. È incerta la potenza se confrontata con i PI.
2PIs ± NRTs Riduce la quantità di posologia. Potrebbe provocare resistenza.
PI + NNRI + NRTs Migliora l’efficacia. Attacco ad obiettivi multipli. Rischio di resistenza.
3NRTIs Attacco ad un singolo obiettivo. Posticipa l’impiego di PI. I dati sono ancora limitati.

 

Bilancio rischi/ benefici di un avvio dell’HAART in fase asintomatica:

Benefici

Rischi

Controllo della replicazione e delle mutazioni. Riduzione della qualità della vita a causa degli effetti
Riduzione del carico virale. collaterali e della posologia continua.
Prevenzione dell’immunodeficienza con possibilità di mantenere o ricostituire l’immunodeficienza. Comparsa precoce della resistenza.
Ritardo nella progressione verso AIDS e prolungamento della vita. Limitazione delle scelte alternative a causa della resistenza crociata.
Riduzione del rischio di selezione di mutanti resistenti. Tossicità a lungo termine della terapia (dato non ancora accertato).
Riduzione del rischio di tossicità da farmaci. Mancata conoscenza della durata di efficacia della terapia.

 

Sintesi delle Linee Guida per il trattamento dell’infezione da HIV fra adulti ed adolescenti

Le raccomandazioni avanzate si dividono secondo una griglia che riguarda l’importanza o meglio la "forza" della raccomandazione:

A. Importanza notevole, va sempre proposta.

B. Importanza modesta, va comunque offerta.

C. Optional.

D. Generalmente NON andrebbe proposta.

E. Non dovrebbe essere mai proposta.

La qualità dell’evidenza che è alla base della raccomandazione:

I. Deriva da almeno un trial randomizzato con punti finali clinici.

II. Deriva da trial con punti finali basati su dati di laboratorio.

III. Deriva da l’opinione degli esperti.

È appena il caso di informare che la classificazione più frequente è AIII e che AI è piuttosto rara (ad esempio nell’inquadramento diagnostico riguarda la conta dei CD4+, la determinazione del carico virale, l’uso sistematico del WB mentre nel caso dei trattamenti l’impiego per gli IP, dell’Indinavir e del Ritornavir, e per gli altri, dell’AZT + ddi e della AZT+ ddC o +3TC. Tutte le monoterapie sono D e solo d4T+AZT è DI. La classificazione merita menzione a fronte di tante notizie e dichiarazioni basate su III non documentate.

 

Indicazioni per l’effettuazione del test per il carico dell’RNA virale:

Clinica Obiettivo Impiego
Sindrome da infezione primaria (acuta) Stabilire diagnosi quando sierologia è ± Diagnostico
Valutazione iniziale di infezione HIV Fissare il punto di partenza virale Decisione di avviare o posporre la terapia
Ogni 3-4 mesi nei pazienti non trattati Modifiche del carico virale Decisione di iniziare la terapia
4-8 settimane dopo inizio terapia Valutazione iniziale dell’efficacia Decisione di proseguire o modificare
3-4 mesi dopo inizio terapia Verifica effetto massimo terapia Decisione di proseguire o modificare
Successivamente ogni 3-4 mesi Verifica durata effetto antivirale Decisione di proseguire o modificare
Eventi clinici o declino significativo dei CD4+ Verifica se vi è o no associazione con modifiche del carico virale Decisione di proseguire o iniziare altra terapia

 

Indicazioni per l’avvio della terapia anti-retrovirale:

Categoria clinica

CD4 + T-RNA

Raccomandazioni

AIDS sintomatico (febbre sine causa con mughetto) Qualsiasi valore Trattare
Asintomatica CD4+T < 500 mm3
RNA > 10.000 (con bDNA)
RNA > 20.000 (con altre tecniche)
Offrire il trattamento
Discutere con il paziente sulla base della prognosi derivante dalla ricerche epidemiologiche di sopravvivenza
Asintomatica CD4+T > 500 mm3
RNA < 10.000 (con bDNA)
RNA < 20.000 (con RT-PCR)
Alcuni vorrebbero trattare, altri preferiscono una attesa dell’andamento clinico e dei marker

 

Quando modificare lo schema terapeutico:

1) Quando in caso di mancanza di infezioni intercorrenti o di vaccinazione aumenta l’RNA virale indipendentemente dalle modificazioni della conta dei CD4, con incremento di tre volte.

2) Se a distanza di 4 settimane dall’inizio della terapia la riduzione della carica virale è inferiore a 0,5-0,75 log. del carico iniziale o, dopo 8 settimane, di 1 log.

3) Insuccesso nel giungere nello spazio di 4-6 mesi ad un livello di RNA virale non più individuabile (questa raccomandazione B III è stata avanzata quando i test avevano come limite di individuazione 500 copie). Tuttavia se ad esempio la carica virale iniziale era molto elevata (106 copie per m/l) e si stabilizza a 10.000 copie dopo 6 mesi non è detto che si debba modificare per giungere a livelli più bassi.

4) Reperto di carica virale nel plasma dopo aver raggiunto il limite della individuazione, il che può far pensare all’insorgenza della resistenza; il paziente va seguito con ripetuti accertamenti per verificare se l’aumento è progressivo.

5) Pazienti che hanno raggiunto il livello di individuazione con 2 NRTIs; potrebbe essere opportuno un passaggio a PI + AZT + ddI in quanto, prima o poi, la carica virale potrebbe aumentare.

6) Conta dei CD4 che si riduce costantemente in modo significativo (C III).

7) Deterioramento clinico (D III): solo se l’effetto antivirale è stato modesto (riduzione < 10 volte) si può parlare di fallimento, altrimenti più che di fallimento si deve parlare di persistenza di uno stato di grave immunodificienza.

8) Grave intolleranza o tossicità..

Non si ritiene opportuno indicare in dettaglio i criteri di modifica dello schema iniziale in quanto di natura specificamente clinica: piuttosto si sottolinea l’opportunità di un secondo accertamento della carica virale. Inoltre piuttosto che cambiare un solo farmaco è opportuno introdurne almeno due; nei casi molto avanzati con fallimento terapeutico è da prendersi in considerazione l’abbandono della terapia. Comunque il sistema migliore è quello di una sostituzione totale con farmaci verso i quali il paziente è "naive" (per esempio 2 nuovi NRTIs + 1PI o 1 NNRTI + 2PI).

Modalità di trattamento:

a) Infezione primaria e fase asintomatica: si sono già indicati i pro e i contro e va rilevato che i trial clinici con l’HAART sono stati effettuati su pazienti con sintomatologia clinica per cui mancano esperienze e il consenso informato del paziente. In linea generale si dovrebbe adottare lo stesso schema delle forme conclamate e comunque non vanno attivate terapie (monoterapie ad esempio) che non garantiscono l’abbattimento della viremia (E III). Alcuni (C II) sostengono che la terapia debba proseguire all’infinito mentre altri limitano il proseguimento ad 1 anno con successiva decisione legata al risultato di altre verifiche.

b) Adolescenti: si è già indicato come sia opportuno procedere all’HAART al V° stadio adolescenziale di Tamer; non vi sono segnalazioni circa possibili interferenze dei farmaci sullo sviluppo puberale.

c) Gravide e partorienti: se ne è già accennato; mancano dati sui PI e solo la Nevirapina è stata sperimentata mentre per l’Indinavir vi sono preoccupazioni legate alla frequente iperbilirubinemia e calcolosi nella donna che potrebbe creare problemi fetali; inoltre al diabete gestazionale può associarsi il diabete come effetto collaterale di diversi PI. Pertanto sarebbe opportuno continuare con l’AZT.

d) Terapia di salvataggio: quando dopo una breve iniziale caduta si ha un rialzo della carica virale verso la 12esima settimana, cambiando terapia si ottiene la riduzione a zero (o quasi) della carica virale; questa operazione quando riesce è detta di salvataggio (altrimenti si ha il fallimento).

In conclusione:

Attraverso lo sviluppo di nuove impostazioni sulla patogenesi dell’infezione di HIV è stato possibile in parallelo sperimentare diverse associazioni terapeutiche, dimostrare la inefficacia delle terapie sequenziali e suggerire una "aggressione farmacologica" all’HIV. La determinazione della carica virale ha maggior valore rispetto alla conta dei CD4; con il perfezionamento delle tecniche di individuazione dei virioni la speranza di poter eradicare l’infezione sembra tramontare e l’attacco iniziale del virus rende quasi impossibile ripristinare la capacità immunitaria nei confronti dell’HIV mentre la netta riduzione delle infezioni opportunistiche sta a dimostrare un ripristino delle capacità immunitarie aspecifiche a seguito del calo della viremia. Mentre la determinazione della resistenza dei virus isolati nei confronti dei farmaci antiretrovirali è ancora allo stadio sperimentale, è realizzabile l’isolamento virale nelle tonsille come marker della diffusione virale nel santuario del sistema linfatico. Il santuario principale tuttavia è quello del SNC difficilmente raggiungibile specie dagli IP; il santuario testicolare è meno dimostrato ma richiama l’attuazione sul rischio di contagio da parte di pazienti che hanno una viremia non più accertabile. Non solo, ma la maggior sopravvivenza dei malati aumenta le probabilità di trasmissione etero ed omosessuale per cui la prevenzione e l’educazione devono essere accentuate.

La gravità degli effetti collaterali e la necessità di introduzione per os di numerose pasticche in soggetti che sono incitati ad alimentarsi con abbondanti porzioni, specie lipidiche, rende necessaria una informazione-collaborazione assai stretta ed una accentuazione della ricerca su nuovi principi attivi meno tossici e con posologie non complesse.

Rimane naturalmente il solco che separa i Paesi occidentali da quelli in via di sviluppo nei quali i costi per le terapie HAART non possono essere affrontati.

Bibliografia

  1. Fleming P.L.: AIDS, 12 (suppl. A): S55, 1998
  2. Palella F.J.: New England J. Medicine, 338: 853, 1998
  3. Brettle R.P.: International J. STD & AIDS, 9: 80, 1998
  4. Flexner Ch.: New England J. Medicine, 338: 1281, 1998
  5. Hammer S.M.: AIDS, 12 (suppl. A): S181, 1998
  6. Feinberg M.: Annals Internal Medicine, 128: 1057-99, 1998
  7. Carpenter Ch.: JAMA, 280: 76, 1998
  8. Ho D.: Science, 280: 186, 1998
  9. Schranger L.N.: JAMA, 280: 67, 1998
  10. Powderly W.:JAMA, 280: 72, 1998
  11. Pantalco S.: AIDS, 12 (suppl. A): S175, 1998
  12. Perrin L.: Science, 280: 1871, 1998
  13. Kaufman D.: Lancet, 351: 723, 1998
  14. Walker B.: JAMA, 280: 91, 1998
  15. Loher O.J.: JAMA, 280: 87, 1998
  16. Burman W.J.: JAMA, 280: 93, 1998
  17. Havlir D.V.: AIDS, 12 (suppl. A): S165, 1998
  18. Condra J.H.: Annals Internal Medicine, 128: 951, 1998
  19. Sulick R.M.: JAMA, 280: 35, 1998
  20. Hogg R.S.: AIDS, 12: 279, 1998
  21. Viraben R.: AIDS, 12: F37, 1998
  22. M.B.: Science, 279: 313, 1998