BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L'ALCOOLISMO

ANNO XXI 1998,  no. 4

IV. Aggiornamento sull’impiego dei vaccini negli HIV positivi

Parole chiave: Vaccino anti-influenzale, Vaccino anti-epatite A, Vaccino anti-pneumococcica, Vaccino anti-morbillo, Vaccino con proteina TAT, Sperimentazioni su primati non-umani, SIV-FEV, Linee Guida OMS, Vaccini in fase I-II-III, Problemi etici.

 

Non vi sono dubbi sulla condizione di svantaggio che i soggetti affetti da HIV hanno nei confronti delle malattie infettive più diffuse e di già il problema è stato ampiamente affrontato nel caso della fascia infantile con l’avvertenza di sostituire al vaccino anti-polio Sabin quello Salk rafforzato. Invece per quanto riguarda la vaccinazione anti-morbillosa dopo una serie di esitazioni è stata approvata nel 1988 una Linea Guida che ne ha raccomandato l’adozione anche fra i bambini HIV+ sintomatici con successo immunologico ed epidemiologico tanto da raccomandare l’estensione della vaccinazione anti-morbillosa agli adulti con anamnesi negativa nei confronti dell’esantema e con alto rischio di contagio con il virus del morbillo.

Viene ora segnalato un caso in un emofiliaco HIV+ di 21 anni rivaccinato con MMR due anni prima in quanto tale immunizzazione condiziona l’ammissione al College. Il caso si è presentato con un quadro grave di polmonite atipica che suggeriva una forma di polmonite a cellule giganti morbillosa confermata dalla diagnosi istologica sul puntato polmonare (1). Malgrado il trattamento con ribavirina ed immunoglobuline endovena il paziente è deceduto ed è stato possibile, mediante l’analisi genomica, attribuire la responsabilità dei focolai pneumonici al virus-vaccinico; è probabile che vi sia stata una persistenza del virus-vaccinico e che l’aggravarsi dell’immunodeficienza (CD4+ non ritrovabili) abbia contribuito allo scatenamento della malattia.

Anche se in letteratura è stato segnalato solo un altro caso più recentemente la immunizzazione anti-morbillo è stata sconsigliata negli HIV+ immunodepressi in modo grave invece viene raccomandata la vaccinazione anti-epatite A: fra gli omosessuali australiani si denuncia un aumento dei casi di epatite da virus A (HAV) e l’attuale disponibilità di un vaccino induce a sostenerne l’uso (2). Non sembra che tale vaccino manchi di potere antigene fra gli immunodepressi; infatti una sperimentazione condotta fra 90 adulti HIV+ con due dosi di vaccino a distanza di 1 o 6 mesi ha portato ad un livello anticorpale più che sufficiente, mentre l’andamento decrescente delle conte dei CD4+ non ha segnalato una maggiore riduzione fra i vaccinati rispetto a quella accertata fra i controlli non vaccinati aventi lo stesso stadio di immunodeficienza. D’altra parte nella sorveglianza clinica proseguita per un anno non si sono individuati eventi tali da far pensare ad una influenza negativa sull’assetto immunologico. Tenendo conto del fatto che gli HIV+, spesso infettati con l’HCV, possono avere occasioni di contagio oro-fecale (per non parlare di quello mediato da atti omosessuali) è opportuno proporne l’immunizzazione anti-HAV.

Nelle rassegne più importanti relative al monitoraggio della carica RNA HIV-1 nei soggetti sottoposti a terapia con inibitori della proteasi associati a farmaci antiretrovirali (HARRT: vedi rassegna specifica) si citano come fattori di aumento transitorio della carica virale le malattie infettive intercorrenti e le vaccinazioni per un probabile meccanismo di sollecitazione delle reazioni infiammatorie che si accompagnano a questi eventi (3). È suggestivo collegarsi con quanto sintetizzato da Septowitz (4) circa la comparsa, in casi avanzati di AIDS sottoposti a terapie HAART, di una "nuova sindrome clinica" costituita da febbre e leucocitosi, simile alla scrofula infantile, legata ad una accentuazione della reazione infiammatoria; si tratta insomma di un quadro clinico apparentemente peggiorativo dovuto proprio al miglioramento delle reazioni immunologiche provocato dalla terapia; non mancano indicazioni di riattivazione di retiniti da CMV in pazienti che sono sotto terapia HAART, di epatite in portatori paucisintomatici di HBeAg. Ma senza disturbare la terapia dell’AIDS basti ricordare le reazioni paradosse nell’induzione della chemioterapia anti-tubercolare, per non parlare delle reazioni lepromatose a seguito di terapia anti-lebbra.

Ma torniamo ai vaccini negli HIV+: i vaccini T dipendenti in vitro stimolano l’attivazione dei CD4+ e, quindi, potrebbero favorire la replicazione virale offrendosi al virus. Il vaccino anti-influenzale inattivato rientra fra i vaccini stimolanti le cellule T; in una ormai antica (1995-96) sperimentazione effettuata a cura della John Hopkins (5) su 42 HIV+ con conte dei CD4+ fra 200-500 divisi per randomizzazione fra vaccinati e inoculati con placebo, le misurazioni del carico virale al 7°, 10°, 14° e 30° giorno non hanno riscontrato differenze di carico virale all’inizio ed alla fine del ciclo vaccinico fra vaccinati e non vaccinati ed anche il decorso dei CD4 è stato simile nei due gruppi. Sembra pertanto opportuno aderire alle Raccomandazioni Universali di individuazione delle categorie a rischio da sottoporre a vaccinazioni anti-influenzali annuali.

Sulla diffusione delle polmoniti da streptococcus pneumoniae non vi sono dubbi: trattasi del patogeno di maggiore reperto fra gli HIV+ con frequenze che sono da 5,5 a 17,5 volte superiori a quelle della popolazione generale. La vaccinazione è raccomandata sia negli USA sia in Inghilterra con il preparato contenente 23 antigeni. Come nota Moore (6) gli studi sulla vaccinazione anti-pneumococcica fra gli HIV+ si basano essenzialmente su dati sierologici e non sempre considerano l’aumento degli anticorpi Ig2 che sono quelli effettivamente protettivi. Dal punto di vista clinico inoltre non è facile conoscere il sierotipo di streptococcus pneumoniae coinvolto e confrontarlo con quello degli antigeni costitutenti il vaccino, antigeni verso i quali la risposta immunitaria è diversa anche nei soggetti normali. L’introduzione di un vaccino coniugato con glicoproteine attualmente impiegato nella fascia pediatrica dovrebbe garantire una maggiore antigenicità, anche se non è tecnicamente semplice associarvi i 23 antigeni. Ma il problema principale di questa vaccinazione rimane quello dell’associazione fra vaccinazione ed aumento del carico virale, sempre per attivazione dei CD4+ T, attivazione che favorisce la replicazione dell’HIV. Ci si riconduce ai lavori sul rapporto vaccinazione anti-influenzale/replicazione virale, lavori quanto mai fra di loro in contrasto.

Spesso non si tiene conto della notevole variabilità delle cariche virali misurabili con le tecniche attualmente a disposizione e sull’influenza che sulle cariche stesse può avere l’esposizione quotidiana ad una massa di antigeni. D’altra parte il messaggio fondamentale di queste ricerche è quello di non fissare parametri rigidi per la verifica dell’efficacia delle costose cure HAART, o meglio, di valutare il bilancio fra i vantaggi dell’immunizzazione nei confronti di malattie infettive che possono costituire una seria minaccia per gli immunodeficienti ed i rischi di aumenti temporanei di una carica virale individuata nel sangue periferico, cioè in un contenitore che riguarda una percentuale minima dell’RNA virale presente nell’organismo. Basti pensare per analogia alla schedula vaccinica dei bambini sottoposti a chemioterapia e trapianto del midollo per leucemie ed altri tumori del sangue nei quali, ad esempio, si prevede il vaccino anti-varicella.

Il punto sulla sperimentazione dei vaccini anti-HIV

La notizia, per ora giornalistica, del successo iniziale di una sperimentazione condotta dalla Dr. Barbara Ensoli dell’Istituto Superiore di Sanità su primati non umani immunizzati con una proteina TAT del SIV e successivamente contagiati (protezione del 71%) potrebbe far cadere gran parte delle attuali sperimentazioni sia su primati non umani sia su volontari in quanto, a parte l’approccio differente, vi è il vantaggio della mancanza di mutazioni nella proteina TAT e, quindi, del superamento di quello che rimane un problema di fondo: come proteggere soggetti a rischio in aree dove circolano ceppi virali diversi rispetto a quelli che hanno rappresentato il "core" del vaccino? Speriamo di poter fornire ai lettori una prima sintesi degli approcci e dei risultati che è stata richiesta alla stessa Dr.ssa Ensoli. Nel frattempo si ritiene opportuno informare i lettori intorno:

  1. alle caratteristiche della sperimentazione su primati non umani e, nel caso del FIV, su altri animali;
  2. ai problemi etici della sperimentazione sull’uomo;
  3. ai problemi dei vaccini viventi ed attenuati;
  4. allo sviluppo attuale delle sperimentazioni vacciniche ed ai principali metodi immunitari.

La sperimentazione su animali

Il modello animale ideale è costuito dallo chimpanzè in quanto è il primate non umano che può venir infettato dall’HIV, anche se la combinazione genetica fra HIV e SIV fa sperare in una estensione della gamma di primati non umani che non siano specie rare e quindi protette. Comunque presso l’Università della Pensilvania (7) è stato somministrato a 3 chimpanzè un vaccino composto da due plasmidi, uno che codifica la proteina dell’envelope dell’HIV-1, la gp 120 ed i geni regolatori rev, ed il secondo che codifica prodotti genici strutturali Gag e Pol. Due animali "nati" in laboratorio hanno ricevuto una miscela di HIV-1, mentre il terzo è rimasto come controllo per seguire l’andamento della viremia. Dal punto di vista anticorpale si sono misurati i linfociti citossici (CTL) e gli anticorpi neutralizzanti con risposte positive. Nei due animali sottoposti a vaccinazione la carica virale è rimasta ai minimi termini, mentre nel terzo animale si è sviluppata. Lo chimpanzè a parte i costi e la protezione, quando infettato con l’HIV sviluppa una patologia molto attenuata e comunque non progressiva come quella della sindrome umana. La vita media è di 40 anni, il che significa che diventa difficile valutare l’efficacia di una immunizzazione (nella sperimentazione succitata si è dovuto attendere un anno per ottenere risultati con la PCR).

I macachi, pertanto, rappresentano gli animali di più facile manutenzione negli stabulari (o idealmente nei parchi naturali ). Lehner (8) lavorando su questi primati e usando sub-unità dell’envelope e della proteina del core del SIV ha provocato la comparsa di una immunità protettiva a livello mucosale; va rilevato che le inoculazioni vacciniche sono state effettuate attraverso varie vie, ivi comprese le linfoghiandole inguinali e la via rettale. La stessa via è stata utilizzata da Hira (9) e si è titolata la protezione (aumento delle IgA) a livello di diverse mucose, con risultati più incoraggianti nelle linfoghiandole inguinali; inoltre si vi è stato aumento del fattore SF CD8 soppressore e delle chemiochine RANTES (così importanti per i "non progressors" umani). I primatologi australiani (10) ipotizzano che negli animali si abbia una attivazione attraverso le cellule che presentano antigeni (APLs), le quali a loro volta fanno entrare in gioco il pool dei linfociti mucosi DC8-T, fattori citossici T.

Sempre a proposito di immunità mucosale va citata la ricerca effettuata in questo caso su "primati umani" presso il Walter Reed Army Institute (11) su 41 donne HIV+ e 19 HIV- inoculate con un gp 120 (HIV-1). I prelievi endocervicali, nasali e vaginali per la titolazione delle risposte IgG alla stimolazione vaccinica hanno fornito buoni risultati nei liquidi di lavaggio vaginali e nasali, il che fornisce dei marker per la valutazione dei vari vaccini per la promozione di una immunità a livello delle mucose di ingresso dell’HIV.

Ricordate la paura che si diffuse quando si individuò una sindrome di immunodeficienza fra i gatti dovuta al FIV (Virus dell’Immunodeficienza Felina)? Si è chiarito che non esistono rischi per l’uomo, ma intanto è stato possibile utilizzare animali di basso costo e non certo rari: il FIV è presente nell’1-5% dei gattini ed è trasmesso per via verticale nonchè attraverso la saliva ed i morsi. Il quadro è quello di una infezione cronica persistente nei linfociti periferici e nei linfonodi con sviluppo di anticorpi e di cellule citotossiche che in genere riescono a controllare l’infezione. I vaccini finora sperimentati partono da linee di cellule feline FL4 infettate con il ceppo originale del FIV e sono composti da queste cellule o da virus inattivati con paraformaldeide (12); la protezione è alta (90-100%) e più recentemente, sempre fra i felini, sono stati sperimentati vaccini recombinant. Queste sperimentazioni offrono interessanti indicazioni sulla natura protettiva degli anticorpi neutralizzanti, sul ruolo del gp 120 e delle proteine dell’envelope, ma la varietà degli antigeni del FIV e la loro virulenza differenziale ha portato alla scelta di vaccini con il DNA virale.

Problemi etici della sperimentazione sull’uomo

Molti aspetti critici sono stati più volte enunciati negli ultimi anni, sempre ammesso che il vaccino costituisca la soluzione ideale per la prevenzione di una malattia che in questo momento sta imperversando in Africa ed Asia come malattia a trasmissione sessuale e quindi con possibilità di controllo comportamentale e meccanico (preservativi!). Comunque la registrazione di vaccini deve seguire tutta una serie di procedimenti che iniziano dalla sperimentazione animale, resa difficile come abbiamo visto dalla scarsità di modelli animali specifici. Ma ancor più complesso è il problema della sperimentazione con randomizzazione ed assegnazione di un gruppo al vaccino sperimentale e di un altro al placebo. Se, ad esempio, nel corso della sperimentazione il vaccino dimostrasse notevole efficacia come eticamente continuare a somministrare placebo al gruppo di controllo? La recente polemica relativa alla sperimentazione nei Paesi in via di sviluppo dell’AZT a dosi più basse per la prevenzione della trasmissione verticale ha sollevato un vespaio in quanto si è contestata l’opportunità di seguire il "rito" del placebo allorquando è comprovata l’efficacia della terapia materna e perinatale con antiretrovirali.

Intanto si ricorda come gran parte dei vaccini impiegati in medicina non prevengono l’infezione ma evitano che questa provochi una malattia. Nel caso dell’HIV però allorquando ci si trova di fronte ad una infezione in un soggetto facente parte del trial in un Paese occidentale diventa necessario provvedere alla cura dell’infezione e quindi dal punto di vista della sperimentazione viene a mancare la visione della storia naturale essendo intervenuta una terapia della medesima oggi resa possibile dalla presenza degli inibitori della proteasi. Diversa è la questione nei Paesi in via di sviluppo nei quali vengono a mancare le risorse per l’acquisto dei farmaci anti-virali. Ma questo urta contro l’eguaglianza dei popoli e non si dovrebbero finanziare ricerche che non prevedano l’intervento terapeutico nel caso, non impossibile, che la vaccinazione provochi di per se stessa una infezione non differenziabile da quella dovuta a virus selvatici. Sono inoltre validi per tutti i Paesi i principi delle Linee Guida Etiche del Concilio delle Organizzazioni Internazionali per le Ricerche Biomediche (CIOMS) che affermano che "in ogni ricerca medica tutti i pazienti, ivi compresi quelli facenti parte del gruppo di controllo, devono avere assicurato sia l’impiego dei migliori mezzi diagnostici sia gli interventi terapeutici più efficaci. Inoltre le suddette Linee Guida affermano che i soggetti che aderiscono volontariamente al trial se individuati come infetti o malati al momento dell’arruolamento debbono essere indirizzati al migliore servizio sanitario, il che nel caso dei Paesi in via di sviluppo è piuttosto teorico. Molti esperti ritengono che il miglior sistema potrebbe essere quello di vaccinare i partner HIV- di soggetti HIV+. E poi quanti soggetti vanno arruolati? Molto dipende dall’intensità dell’endemia HIV in quanto l’ideale sarebbe quello della scelta di aree a bassa endemia, un pò difficili a trovarsi nei Paesi in via di sviluppo. Le stesse Linee Guida impongono che i trial sui vaccini siano condotti in Fase I e II nei Paesi nei quali i vaccini verranno impiegati. Il che è facile in Fase I (controllo della sicurezza nel corso della quale sono sufficienti 20-60 volontari). I problemi iniziano quando il numero dei volontari va aumentato per la fase II. I Paesi in via di sviluppo sostengono che è urgente invece spostare il trial da loro e che le Linee Guida hanno una origine imperialistica e paternalistica. Secondo un recente comitato etico dell’U.N.AIDS, l’Agenzia delle Nazioni Unite recentemente costituita per il coordinamento delle attività sull’AIDS delle varie Agenzie (14), ha più o meno considerato gli aspetti succitati affermando che i problemi etici vanno risolti prima dell’avvio dei trial e che è accettabile un dissenso parziale. Tuttavia anche attraverso un ulteriore gruppo di lavoro è stato affermato che sarebbe necessaria una revisione delle Linee Guida sia del CIOMS sia di Helsinki per adattarle alle esigenze della sperimentazione vaccinica nei Paesi in via di sviluppo rispettando le norme etiche fondamentali ma non formalizzandosi sui singoli articoli che vanno interpretati.

Recentemente è stato criticato l’accordo fra la Corporazione delle Scienze e della Tecnologia Giapponese ed il Governo della Tailandia per lo sviluppo di un vaccino contro il tipo E del virus HIV (15), mentre il tipo sul quale sono maggiormente orientate le ricerche è quello B. Certo in Tailandia il tipo E è quello che colpisce il 90% degli infetti contro il 10% dei virus isolati in tutto il Mondo. Ed inoltre il tipo di virus che è in più rapida ascesa nei Paesi in via di sviluppo è il C. La ricerca giapponese viene accusata di essere finalizzata alla conquista del "mercato umano" costituito da un Paese povero come la Tailandia pertanto l’intervento non sarebbe "etico". Ma da parte giapponese si afferma che il ceppo E è in ascesa, sta colpendo il 50% degli infetti nel Sud-Est asiatico e che presso l’Istituto Nazionale di Sanità Pubblica, istituito con il finanziamento giapponese nel 1987, si stabilirà una parternish equalitaria.

Tornando alle Linee Guida discusse dall’U.N.AIDS, viene osservato da un esperto ugandese sieropositivo che mettendo a carico degli sponsor i costi delle cure anti-HIV da offrire ai vaccinati che diventassero HIV+ si corre il rischio di attirare soggetti che essendo ad alto rischio di contagio intendono assicurarsi cure gratuite in un Paese dove altrimenti le medesime non sarebbero possibili. In Uganda in realtà è già in corso una interessante sperimentazione sul grado di accettabilità di un vaccino anti-HIV da parte dei militari, cioè di coloro che più facilmente possono essere oggetto di sperimentazione. Intanto per 18 mesi si è seguita una coorte di militari (249 HIV-) nei quali lo studio prospettico ha rilevato una sieroconversione pari a 3,56 per 100 persone/anno; periodicamente i militari sono stati contattati per conoscere la loro opinione in merito alle vaccinazioni in generale ed a quella anti-HIV in particolare. Per passare dalla teoria alla pratica si è praticata volontariamente la vaccinazione anti-meningococcica alla quale il 95% dei militari ha aderito. In tal modo diventa possibile attuare una effettiva selezione "informata".

Stato attuale delle strategie vacciniche

Un quadro degli approcci vaccinici semplificati di Letvin:

Approcci Limiti

Vaccini con Virus vivente attenuato Rischio di patogenicità

Vaccini con Virus inattivato con adiuvanti La protezione è assicurata da immunità anticellulare

piuttosto che da anticorpi antivirali

Vaccini da sub-unità virali:

  a) Proteine recombinant monomeriche dell’envelope Assenza di anticorpi neutralizzanti e di CTL

  b) Peptidi Assenza di anticorpi neutralizzanti

Vaccini basati su vettori:

  a) Agenti patogeni quali pox-virus, adenovirus, Patogenicità del vettore

    BCG, enterobatteri

  b) Plasmidi DNA Poche notizie per scarsa esperienza

Il problema dei vaccini con virus attenuato

Come osserva Burton (18) i virus vaccinici attenuati verrebbero a "coprire" tutte le nicchie ed i santuari dei virus HIV selvatici e, quindi, ne impedirebbero la replicazione o meglio l’invasione secondo un principio di interferenza virale. Inoltre questi vaccini provocano la formazione di CTL, vale a dire di linfociti citotossici che rappresentano l’arma migliore delle difese naturali dell’organismo. Ma come osserva Desrosiers (19) si è scatenata una reazione scandalistica sostenuta dall’accusa di voler rischiare la virulentazione di ceppi cosidetti attenuati in quanto la mutazione virale è così imponente da rendere virulento un ceppo che in partenza non lo è. In realtà proprio dalla sperimentazione su primati non umani si è avuta la dimostrazione che un retrovirus non obbligatoriamente diventa alla fine patogeno. Le scimmie infettate con i SIV ai quali mancava il gene nef, o quelli con carenza di nef e di vpr, non mostrano segni di carica virale accertabile per almeno 9 anni, cioè per la metà della speranza di vita dei macachi rhesus adulti vaccinati. Inoltre, sempre nella sperimentazione animale, si è visto che mutando il numero delle locazioni delle mutazioni di delezione è possibile ottenere quella immunità mucosale di cui si è più sopra accennato, immunità senz’altro più importante rispetto a quella del circolo generale. In realtà in letteratura si cita il caso di una corte di ambosessi che ha ricevuto sangue infetto con un ceppo con delezione nef naturale e che sotto controllo prospettico non ha avuto una riduzione dei CD4 nè forme di AIDS (20).

Nella serie di 2009 HIV- sottoposti randomicamente a vaccinazioni o ad iniezioni di placebo nel quadro dell’AVEG (Aids Vaccine Evaluation) del NIH si sono avute 32 sieroconversioni, in gran parte legate a comportamenti sessuali a rischio (21). Non vi è stata alcuna differenza fra vaccinati e non vaccinati, il che non consente di attribuire al vaccino un 100% di efficacia per prevenire o per controllare rapidamente l’infezione. Fra i due gruppi non vi è stata diversità nei carichi virali, nelle conte dei CD4 e nelle sequenze dell’ansa V3. Praticamente le risposte immunitarie, sia con il ciclo di 3 iniezioni sia con quello di 2 dosi, si sono dovute confrontare con fenotipi virali SI, cioè formatori di Sincizio e quindi di maggiore virulenza. Questo può spiegare la caduta dei CD4 che ha avuto luogo in assenza però di sintomatologia clinica. Nelle fasi iniziali si sono avuti alti titoli virali, il che significa che gli anticorpi indotti dai vaccini dell’ansa V3 non incidono in modo sensibile sull’evoluzione naturale dei ceppi virali selvatici.

Acquisiti nel corso della vaccinazione: si ripete che questo fenomeno non ha coinciso con una più rapida progressione verso l’AIDS, ma è dimostrativo del fatto che le modificazioni prodotte dai vaccini non alterano in modo significativo le caratteristiche genotipiche e fenotipiche caratteristiche del virus trasmesso o l’andamento delle fasi cliniche iniziali dell’infezione da HIV. Queste caratteristiche derivano dall’analisi dei 23 casi di sieroconversione ma potrebbero essere estrapolati. Per quanto riguarda le risposte anticorpali non si sono riscontrati picchi in aumento ma nemmeno abbassamenti; nei recipienti di vaccini basati sull’rgp 120 mn si sono osservati i tassi più elevati di anticorpi neutralizzanti.

In un’altra ricerca (22) condotta su 56 soggetti la somministrazione di varie subunità gp120 (Lai all’inizio e poi come richiamo Sf-2, Lai, Mn in confronto con quella di solo gp160) ha portato ad un maggiore aumento degli anticorpi neutralizzanti e del CTL (ricordiamo ancora una volta i linfociti T CD8+ citotossici). Ha avuto luogo la neutralizzazione di ceppi omologhi ed eterologhi di laboratorio in tutti i volontari che hanno ricevuto vac/env e gp120 ed il fenomeno si è mantenuto per più di 6 mesi. Pertanto i regimi vaccinici nei quali un componente provoca in via primaria l’aumento dei CTL ed in seconda battuta quello degli anticorpi neutralizzanti, forniscono discrete garanzie di impostazione di uno strumento in grado di sollecitare i linfociti CTL di memoria e gli anticorpi neutralizzanti. Sarebbero questi vaccini in grado di bloccare l’infezione?

Molti quesiti pertanto rimangono aperti e forse l’indirizzo originale dell’équipe dell’Istituto Superiore di Sanità potrà far convergere tutta questa massa imponente di ricerche virologiche e su animali di laboratorio verso strumenti di immunizzazione attiva che, ad esempio, consentano nei trial di fase III di attenuare, se non di eliminare, quei problemi etici che sono stati più sopra esposti.

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