BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L'ALCOOLISMO

ANNO XXI 1998, supplemento al no 1

I. La neurobiologia della dipendenza

Parole Chiave: Alcool, Neurotrasmettitori, Dopamina, Serotonina, Glutammato, GABA, Neuromodulatori, Oppioidi, Adenosina, Dipendenza, Astinenza, Tolleranza, Trattamento, Sperimentazione

 

La dipendenza o "addiction" viene definita, dal punto di vista comportamentale, come la auto-somministrazione ripetuta di alcool o di droghe (sigla AODs) malgrado la conoscenza delle conseguenze dell'abuso ed i tentativi di smettere. Tipicamente la giornata del dipendente è centrata intorno all'acquisto ed al consumo a spese dell'attività lavorativa; alla base della decisione iniziale di consumare o bere vi sono fattori genetici, psicosociali ed ambientali.

Principi della comunicazione fra cellule nervose.

Il neurone trasporta informazioni sia per via elettrica sia per via chimica: all'interno del neurone l’impulso viene trasmesso sulla base della carica elettrica. Il neurone ha tre componenti:

  1. i dendriti, fibre sottili che si dipartono dalla cellula per ricevere informazioni da altri neuroni;
  2. il corpo della cellula che concentra gran parte delle funzioni;
  3. l'assone, una fibra sottile che trasporta gli impulsi nervosi verso altri neuroni.

I meccanismi di trasporto dei segnali nervosi sono principalmente due:

  1. all'interno della cellula l’impulso si propaga lungo la membrana sotto forma di segnali elettrici;
  2. fra le cellule (nella fessura sinaptica) la comunicazione è resa possibile dalla conversione dei segnali elettrici in segnali chimici ovvero piccole molecole messaggere chiamate neurotrasmettitori.

La trasmissione dei segnali all'interno delle cellule nervose è basata sulla differenza di voltaggio (cioè sui potenziali) fra l'interno e l'esterno delle cellule. Questo potenziale di membrana è dovuto alla diversa distribuzione degli ioni quali il sodio (Na+), il potassio (K+), il cloro (Cl-) ed il calcio (Ca2+); tali ioni entrano ed escono in risposta all'azione dei neurotrasmettitori oppure per modifiche nella carica di membrana. La ridistribuzione delle cariche elettriche può alterare le differenze di voltaggio attraverso la membrana.

Depolarizzazione vuol dire riduzione nella differenza del voltaggio. Quando la depolarizzazione va oltre un certo limite si determina un impulso (potenziale d’azione) che si muove attraverso il neurone e viene diretto solo verso una direzione, cioè verso l'assone. Talvolta si usa il termine di "far fuoco" per indicare la generazione di un potenziale d’azione.

 

La trasmissione di segnali attraverso le cellule.

La comunicazione fra i neuroni ha luogo attraverso fessure microscopiche chiamate fessure sinaptiche; ricordiamo che ciascun neurone può comunicare con centinaia di migliaia di altri neuroni. Quando un neurone invia un segnale pre-sinaptico rilascia un neurotrasmettitore che si lega ad un recettore sulla superficie del neurone ricevente (post-sinaptico). Si calcola che vi sono almeno 100 diversi neurotrasmettitori, tuttavia ciascun neurone produce e rilascia uno solo tipo o pochi tipi di neurotrasmettitori pur avendo sulla sua superficie recettori per diversi neurotrasmettitori. Il messaggio per poter passare attraverso la fessura sinaptica deve essere trasformato da messaggio elettrico a messaggio chimico. La conversione ha luogo al momento della depolarizzazione e coincide con l'ingresso del Ca2+ nella cellula.

I recettori si distinguono in due grandi gruppi:

  1. I recettori associati ai canali ionici: questi ultimi per azione dei ligandi si aprono e consentono agli ioni di passare attraverso la membrana secondo il gradiente elettrico depolarizzando la porzione di membrana vicino al canale. Sono recettori eccitatori quando i canali ad essi associati sono permeabili agli ioni+. Al contrario si definiscono inibitori i recettori associati a canali permeabili agli ioni-.
  2. I recettori legati al secondo messaggero, cioè alle proteine G: queste ultime sono molecole che agevolano il passaggio dei segnali dalla superficie all'interno del neurone. I neurotrasmettitori che si legano a questi recettori come la dopamina fanno partire una cascata complessa di segnali elettrici. Le risposte in questo caso sono più lente rispetto a quelle rapide e di breve durata determinate dalla stimolazione dei recettori del primo gruppo.

 

Neurotrasmettitori ed alcool.

Si tratta principalmente di dopamina, serotonina, glutammato, acido gamma-aminobutirrico (GABA), peptidi degli oppiodi ed adenosina.

Queste molecole si differenziano in tre categorie:

  1. i neurotrasmettitori come il glutammato che attivano la cellula post-sinaptica;
  2. i neurotrasmettitori inibitori come il GABA che
  3. deprimono l'attività delle cellule post-sinaptiche;
  4. i neuromodulatori come l’adenosina che modificano la risposta delle cellule post-sinaptiche degli altri neurotrasmettitori.

 

Alcool e dopamina.

Questo neurotrasmettitore è utilizzato dai neuroni di molte regioni cerebrali coinvolte nella motivazione e nel rafforzamento, con particolare riguardo per il Nucleo Accumbens (NAc). La dopamina altera la sensibilità dei neuroni suoi bersagli nei confronti degli altri neurotrasmettotori, sopratutto del glutammato. Inoltre, la dopamina può influire sul rilascio del neurotrasmettitore da parte dei neuroni bersaglio. I neuroni contenenti dopamina presenti nel NAc sono attivati da stimolazioni motivazionali che incoraggiano una persona a determinati comportamenti ed alla loro ripetizione. Anche minime quantità di alcool sono in grado di aumentare il rilascio di dopamina nel NAc: il che contribuisce agli effetti "ricompensa" e, quindi, costituisce una parte importante nella promozione dei consumi alcolici. Al contrario di altre stimolazioni quelle collegate con l'alcool mantengono il loro significato motivazionale anche dopo ripetute assunzioni di alcool e questo fatto contribuisce al tipico "craving" per l'alcool da parte degli alcolisti.

 

La distribuzione dei neuroni dopaminergici.

Questi neuroni originano in tre raggruppamenti cellulari, vale a dire:

  1. Il sistema nigro-striatale: comprende i neuroni che partono dalla substantia nigra pars compacta (A9) e terminano nella regione dello striato dorsale, cioè nell'area che include il il nucleo caudato ed il putamen; tale sistema è coinvolto nell'apprendimento dei movimenti ad esecuzione automatica di natura complessa che dipendono da comandi volontari (come guidare una macchina). E' noto come dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici nello striato dorsale derivi il morbo di Parkinson.
  2. Il sistema meso-limbico: l'origine è nell'area A10 ed in parte nell'A9; i neuroni terminano nello striato ventrale che include il Nac, il tubercolo olfattorio, il septum e l'amigdala centrale. Lo striato ventrale ha un ruolo importante nell’apprendimento e nell'esecuzione di alcuni comportamenti in risposta a stimoli incentivanti (es. motivazione).
  3. Il sistema meso-corticale: rapprsenta il terzo gruppo di neuroni dopaminergici che originano da A9 ed A10 e terminano in varie regioni della corteccia cerebrale coinvolte nell'attenzione e nella memoria a breve termine. Trattasi di un pattern distributivo della dopamina che si differenzia da quello di altri neurotrasmettitori che interessano la gran parte delle regioni della zona frontale del cervello.

 

Funzioni del Nucleo Accumbens.

Fra le aree interessate dai neuroni dopaminergici il NAc è essenziale; essa si distingue in due parti: un "guscio" che fa parte dell’amigdala estesa e nella quale vengono integrate le emozioni per promuovere appropriate risposte motorie autonomiche (viscerali) ed ormonali ed un "nucleo" che, invece, fa parte del sistema striato-pallidale ed è importante per l'integrazione delle risposte motorie. Il NA interagisce con tre sistemi:

  1. riceve informazioni rilevanti dal sistema setto-ippocampo coinvolto nei processi di apprendimento e memorizzazione;
  2. incanala le informazioni verso le altre parti dell'amigdala estesa per attivare risposte motorie volontarie, risposte viscerali ed ormonali;
  3. agisce in siti diversi per integrare informazioni importanti biologicamente che determinano risposte motivate.

 

Azioni della dopamina sulle cellule.

I recettori della dopamina si dividono in due famiglie D1 e D2: la stimolazione di tali recettori determina l'attivazione delle proteine G. La dopamina non agisce sui canali ionici direttamente ma modula gli effetti di altri neurotrasmettitori alterando la sensibilità con la quale i D1 e D2 rispondono alle stimolazioni di neurotrasmettitori classici come il glutammato (modalità fase-sinaptica). Oppure modula l'efficacia con la quale gli impulsi elettrici generati nei neuroni sia dopaminergici che non dopaminergici provocano il rilascio di neurotrasmettitori dai terminali nervosi (azione tonica non sinaptica). Quest’ultima modulazione si realizza sul flusso di informazioni attraverso lo striato sia "ripulendo il rumore di fondo" mediante l'azione dei D2, sia facilitando con i D1 la trasmissione di informazioni dallo striato ad altre aree cerebrali.

 

Il ruolo della dopamina nel comportamento.

I neuroni dopaminergici sono attivati da stimoli motivazionali cioè da stimoli che incoraggiano una persona ad effettuare o a ripetere un certo comportamento. Gli stimoli appetitivi portano l'individuo verso una ricompensa (ad es. il cibo), mentre gli stimoli consumatori servono a mantere il contatto dell'individuo con la ricompensa. Per apprendimento motivazionale si intende il processo attraverso il quale gli stimoli neutrali associati ad una ricompensa acquistano la capacità di provocare risposte comportamentali motivate, ad es: visione della bottiglia.

 

Effetti dell'alcool sul sistema dopaminergico.

I neuroni dopaminergici che trasmettono le informazioni al "guscio" del NAc sono estremamente sensibili verso l'alcool come dimostra la sperimentazione animale; il rilascio della dopamina provocato dall'alcool richiede il concorso di altri neuromodulatori come gli oppiodi endogeni; infatti gli antagonisti degli oppiodi prevengono l'effetto dell'alcool sul rilascio della dopamina (donde l'impiego del naltrexone nella cura dell'alcolismo abbastanza popolare negli USA). Rispetto all'azione di stimolazioni alimentari-gustative l'alcool presenta la caratteristica di entrare nel circolo cerebrale e, quindi, agisce sul rilascio dopaminico sia attraverso il gusto (come rafforzamento convenzionale) sia attraverso stimolazioni specifiche a livello cerebrale (come farmaco rafforzatore).

 

Il ruolo della dopamina nella dipendenza alcolica.

  1. La dipendenza psicologica si sviluppa in quanto le stimolazioni collegate con l'alcool acquisiscono proprietà di un eccesso di motivazioni inducenti al craving verso l'alcool. Il craving viene a ridurre il valore dei sistemi di raffozamento come il cibo, il sesso, la famiglia, il lavoro.
  2. La dipendenza fisica si collega alla mancanza di "abitudine" che altre stimolazioni come il cibo provocano nell'azione di aumento del rilascio dopaminico nel "guscio" del NAc; pertanto il rilascio persistente della dopamina nel NAc fa assumere alle stimolazioni un signficato emotivo e motivazionale che porta al consumo compulsivo di alcool.

 

Il ruolo della serotonina sugli effetti dell'alcool a livello cerebrale.

Gli alcolisti, come gli animali abituati al consumo di alcolici, mostrano rispetto ai non alcolisti differenze nei livelli cerebrali di serotonina. Inoltre, il consumo a breve o a lungo termine di alcolici altera funzionalmente i recettori della serotonina deputati alla conversione dei segnali chimici nelle cellule post-sinaptiche. I farmaci che agiscono su questi recettori modificano i consumi di alcool sia nell'uomo che negli animali. La serotonina contribuisce insieme agli altri neurotrasmettitori all’intossicazione alcolica ed all'effetto di ricompensa, mentre le anormalità nel sistema cerebrale della serotonina hanno un ruolo importante nel processo di abuso alcolico.

L'attivazione dei recettori della serotonina (5-HTR) determina l'espressione della proteina cellulare G che a sua volta influisce sui canali ionici inducendo la formazione di molecole messaggere secondarie.

Attualmente non è possibile la misurazione della serotonina nei liquidi biologici ma si devono ricercare i prodotti della sua metabolizzazione che aumentano nelle urine e nel sangue anche dopo una sola "bevuta". La sperimentazione su animali dimostra che l'alcool provoca un aumento di produzione di serotonina da parte degli assoni serotoninergici ma che la metabolizzazione a livello delle sinapsi avviene più lentamente, per cui la serotonina viene "trattenuta".

Una esposizione cronica all'alcool genera fenomeni di adattamento o tolleranza probabilmente attraverso meccanismi che tendono a raggiungere l'omeostasi, per esempio aumentando il numero dei recettori (sopratutto i 5-HT2).

Questo meccanismo favorisce lo sviluppo di una sindrome astinenziale che tuttavia risulta di minore importanza nel modello del topo knock-out, cioè del topo che non ha recettori 5-HT1B. Tale modello è oggetto di numerose ricerche in quanto più che sintomi astinenziali presenta aggressività pertanto potrebbe paragonarsi ad alcuni sotto-tipi di alcolismo ad insorgenza precoce associati a violenza impulsiva ed altri disturbi comportamentali.

I livelli di serotonina nelle urine e nel liquor degli alcolisti sono più bassi (ricordiamo che si misura l’acido 5-idrossi-indolacetico). Dato che non si conosce il meccanismo si studiano le variazioni del gene che codifica l'enzima idrolasi del triptofano, cioè della sostanza che provoca la produzione di serotonina. La sperimentazione su ratti P (cioè che hanno preferenza per l'etanolo) conferma l'ipotesi che alla base dei forti consumi alcolici si verifica il tentativo di normalizzare il contenuto di serotonina in alcune aree cerebrali dopo che il consumo acuto di alcolici ha aumentato la quantità di serotonina con i meccanismi più sopra descritti.

Ab juvantibus il ruolo della serotonina viene ad essere illustrato dall'effetto degli inibitori del reuptake della serotonina (SSRIs) come la fluoxetina; quest'ultima infatti non agisce su tutti gli alcolisti e, comunque, non riduce di molto i consumi alcolici. Il buspirone, un agente che si lega ai recettori 5-HT1A e che è impiegato come ansiolitico, prolunga il tempo di astinenza e comunque agisce come altri SSRIs sull'umore e sulla depressione dell'alcolista.

 

Le intereazioni della serotonina con gli altri neurotrasmettitori.

  1. Interazioni con il GABA cioè con il maggiore neurotrasmettitore di inibitorio. In genere si ha un'azione sinergica che a livello dell'ippocampo può alterare l'attività dei neuroni GABAergici con danni alla memoria e ai processi cognitivi. Come indicato, l'alcool aumenta l'attività dei 5-HT3 che, essendo collocati anche sui neuroni GABAergici, spiega l'influenza della serotonina sulla capacità dei GABAergici di trasmettere segnali.
  2. Interazioni con la dopamina. La serotonina può alterare la trasmissione dei segnali dopaminergici in diverse maniere. Interagendo con i recettori 5-HT2 provoca un aumento del rilascio di dopamina nell’area tegmentaria ventrale (VTA) che media gli effetti di ricompensa. Ciò porta ad un rafforzamento del comportamento del bevitore. Un aumento dell'effetto ricompensa si ottiene anche attraverso l’azione sui recettori 5-HT3, tanto è vero che gli antagonisti dei 5-HT3 riducono i comportamenti di abuso alcolico.

 

Alcool e glutammato.

Il glutammato è fra i più importanti neurotrasmettitori eccitatori che hanno funzione di aumentare l'attività dei neuroni che ricevono segnali. Il glutammato svolge le sue funzioni sulle cellule in gran parte attraverso tre tipi di recettori che, quando attivati, consentono il flusso degli Ioni a carica positiva nella cellula. Fra questi recettori l'N-metil-D-aspartato (NMDA) funziona come controllo della capacità del cervello di adattarsi alle influenze ambientali e genetiche ed anche basse concentrazioni di alcool possono inibire gli effetti eccitatori del'NMDA. Questa inibizione può costituire il meccanismo etiopatogenetico della sindrome alcolica fetale e di altre anormalità. Inoltre, l'alterazione dei recettori NMDA può contribuire alla difficoltà di apprendimento, alle perdite neuronali, ai deficit cognitivi nonchè alla sindrome d’astinenza.

Il glutammato è una proteina ed è presente a livello cerebrale in quantità elevata; i suoi recettori sono proteine che si trovano sulla superficie dei neuroni ed avviano i meccanismi di eccitazione del neurone post-sinaptico.

Ricordiamo che il glutammato non è una proteina nobile e, quindi, le cellule possono sintetizzarlo da altre molecole, sopratutto dalle molecole dell'alfa-chetoglutarato che è inserito nei mitocondri (le "fabbriche" di energia). Ma il glutammato viene prodotto anche dalle cellule della glia. La differenza fra i neuroni e tutte le altre cellule è che i neuroni hanno bisogno del glutammato non solo per le operazioni metaboliche ordinarie ma anche come trasmettitore di segnali. Queste funzioni vengono svolte da un pool di glutammato concentrato in "vescicole sinaptiche" poste nelle regioni terminali del neurone.

Il ciclo del glutammato parte dai precursori (alfa-chetoglutarato e glutammina) che sono trasformati in glutammato nelle parti termiali dei nervi; questo poi viene conservato nelle vescicole sinaptiche e rilasciato dopo appropriata stimolazione. A livello della sinapsi il glutammato interagisce con i recettori del canale degli ioni eccitando i neuroni che ricevono i segnali. Le cellule della glia assorbono il glutammato dalle sinapsi e lo convertono in glutammina che può essere riciclata ai neuroni.

La neurotrasmissione glutammatergica ha funzioni fondamentali in tutto l'arco della vita in quanto raccorda i segnali eccitatori fra i neuroni che formano circuiti specifici la cui attivazione porta a sensazioni, pensieri, azioni. Inoltre la neutrasmissione glutammatergica ha luogo a livello delle connessioni sinaptiche che mediano le risposte ad influenze ambientali. Nell'intero corso della vita diverse forme di apprendimento e di memoria, come del resto le funzioni cognitive superiori, dipendono dalla normale attività glutammatergica.

Così anche la risposta del cervello a traumi è probabilmente mediata dai segnali glutammatergici. E’ essenziale evitare che vi sia un eccesso di stimolazioni di questi neuroni cioè la cosidetta eccito-tossicità che porta i neuroni stessi a morte e che è alla base di affezioni neurodegenerative come il morbo di Huntington e l'Alzheimer nonchè di danni susseguenti a traumi ed ad ictus.

 

L'effetto dell'alcool sul sistema di segnalazioni glutammatergiche.

Tale effetto è stato individuato dopo la separazione fra recettori AMPA/Kainati e NMDA; su questi ultimi, come già indicato, l'alcool ha effetto inibitorio e questo effetto può spiegare tutta una serie di azioni negative sulla plasticità e sulla eccitotossicità mediata dal NMDA. L'azione più clamorosa sulla plasticità è costituita dalla sindrome alcolica fetale, mentre convulsioni ed iperattività, tipiche della sindrome astinenziale, possono essere dovute ad alterazioni dell'eccitotossicità del NDMA. Tuttora, tuttavia non è stata fatta chiarezza sugli effetti dell'inibizione dei recettori NDMA sul comportamento. La sperimentazione animale dimostra che gli animali percepiscono l'effetto degli antagonisti dei recettori del NMDA come simile a quelli dell'alcool. Naturalmente un punto importante di passaggio della dipendenza fisica è appunto legato all'azione dell'alcool sui recettori NDMA.

 

I recettori GABA e GABA-A.

Il neurotrasmettitore acido gamma-amino-butirrico (GABA) inibisce l'attività dei neuroni che ricevono segnali attraverso l’interazione con i recettori GABA-A. Sono questi recettori costituiti da proteine che se stimolati aprono i canali per l'ingresso degli ioni cloro nelle cellule. Una attivazione eccessiva dei GABA-A può avere un ruolo nella mediazione degli effetti sedativi dell'alcool e di altri agenti anestetici. L'alcool aumenta il flusso di cloruri mediato dai GABA-A e, di conseguenza, può accentuare l'inibizione neuronale. Vengono coinvolti anche altri neurotrasmettitori e proteine che aggiungono gruppi fosfatici ai recettori (come le chinasi proteiche). E’ probabile che le modifiche nei recettori GABA-A contribuiscano allo sviluppo della tolleranza e della dipendenza. Inoltre differenze individuali nel sistema GABA sono alla base della suscettibilità personale allo sviluppo della dipendenza. Il recettore funzionale consiste in cinque proteine: due alfa, una beta e due gamma. Tale recettore è diffuso in tutto il cervello e questa diffusione è responsabile di quella pletora di comportamenti come la sedazione, il controllo dell'ansietà, l’incoordinazione motoria, che vengono provocati dall'alcool.

Molti farmaci come le benzodiazepine e gli anestetici svolgono i loro effetti aumentando l'influenza dei GABA sui recettori GABA-A. Gran parte delle ipotesi sull'effetto dell'alcool dipendono da ricerche condotte su ratti e topi che hanno evidenziato interazioni con recettori beta-adrenergici attraverso l'attivazione di proteine fosforilanti come la PKC. Sempre a seguito di studi su animali si ipotizza che la tolleranza sia legata alla riduzione numerica dei recettori GABA-A, il che è anche facile da accertare attraverso i livelli di alfa-1-RNA. Comunque per quanto riguarda la sindrome da astinenza la riduzione delle subunità GABA-A previene la trasmissione di segnali indotta dal GABA contribuendo in tal modo ad alcuni sintomi astinenziali come le convulsioni.

La misurazione del metabolismo del glucosio suggerisce un ruolo del sistema GABA per lo sviluppo della dipendenza, cioè per un fenomeno che dipende da fattori individuali. In effetti il fatto che gli alcolisti abbiano un numero minore di recettori GABA potrebbe anche dipendere dall'effetto dell'assunzione cronica di alcool. Vi sono però anche dimostrazioni di una base genetica in quanto i figli di alcolisti, che sono a rischio di diventare anch'essi alcolisti, presentano segni di intossicazione dopo assunzioni di benzodiazepine. Nello stesso tempo rimane ancora da chiarire il ruolo dei singoli recettori nell'intossicazione acuta da alcool oltre che quello nei casi cronici. In tal modo potrebbe essere più facile identificare i soggetti a rischio.

 

Alcool e peptidi degli oppioidi.

I peptidi degli oppioidi sono neuromodulatori che modificano l'azione dei neurotrasmettitori a livello del sistema nervoso centrale. Detta influenza ha luogo alterando le proprietà elettriche dei neuroni bersaglio e rendendo in tal modo questi neuroni più difficili da eccitare.

Gli oppioidi, oltre ad altre azioni, sviluppano quelle di sollievo del dolore e di euforia e influiscono su alcuni comportamenti come quelli legati al consumo di alcolici. L'alcool può attivare il sistema dei peptidi degli oppioidi e quest’ultimo a sua volta può rafforzare il consumo di alcool fino a renderlo eccessivo; ne è prova il fatto che gli agenti che inibiscono il sistema dei peptidi degli oppioidi riducono il craving ed i consumi negli alcolisti e diminuiscono l'auto-somministrazione di alcool negli animali. Inoltre, una predisposizione genetica verso una maggiore risposta del sistema degli oppioidi all'alcool può contribuire alla predisposizione verso l'alcolismo in alcune persone. I peptidi degli oppioidi sono prodotti e rilasciati insieme ad altri neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale e periferico, nella ghiandola surrenale e nell'ipofisi. Questi peptidi inibiscono il rilascio dell'acetilcolina, della dopamina e della norepinefrina, sia a livello del cervello, sia a livello del sistema nervoso periferico. Va sempre ricordato come gli antagonisti dei ricettori degli oppioidi competano con i peptidi endogeni per legarsi ai recettori e quindi finiscano per rovesciare l'effetto dei peptidi. Vi sono state ricerche a doppio cieco che hanno riconosciuto al naltrexone un effetto di riduzione del numero medio di bevute quotidiane, delle recidive e delle sensazioni di "elevazione" (high) dopo consumo di alcool.

Le beta-endorfine e le encefaline funzionano come agenti di rafforzamento positivo e, nell'uomo, sensi di euforia e di benessere sono legati a livelli elevati di questi neurotrasmettitori nel plasma. L'assunzione di alcool in soggetti che presentano una predisposizione ereditaria viene ad accentuare una risposta eccessiva del sistema degli oppioidi, il che viene a rafforzare l'assunzione di alcool.

 

L'azione del neuromodulatore adenosina.

Sono le interazioni fra il neuromodulatore adenosina ed i suoi recettori sulla superficie dei neuroni a modificare le risposte dei neuroni ai neurotrasmettitori, in quanto la loro attivazione viene ad alterare le piccole molecole di segnalazione (come i messaggeri secondari) nelle cellule. A seconda del recettore e della cellula coinvolte queste modifiche rendono più facile o, al contrario, più difficile l'eccitazione della cellula da parte dei neurotrasmettitori. L'attività dell'adenosina è regolata da proteine denominate trasportatrici di nucleosidi in quanto portano l'adenosina dentro e fuori le cellule. L'esposizione acuta o cronica all'alcool altera la funzione di queste trasportatrici e, quindi, in via indiretta modifica i livelli cellulari del secondo messaggero. Ed è attraverso questo meccanismo che l'adenosina può mediare alcuni degli effetti dell'alcool quali l'intossicazione, la perdita di coordinamento motorio e la sedazione.

I recettori A1 ed A2 dell'adenosina modulano le attività di alcuni enzimi (adenil-ciclasi e fosfolipasi C). Attraverso l'associazione con le proteine inibitorie e stimolatorie G, i recettori A1 inibiscono e gli A2 attivano l'adenil-ciclasi, cioè l'enzima che modula il secondo messaggero. Quest'ultimo, a sua volta, attiva l'enzima kinasi proteica (PKA) che ha la funzione di aggiungere gruppi fosfatici a varie proteine. Il PKA fosforilizza i canali delle proteine che consentono l’ingresso degli ioni ed i fattori di trascrizione che alterano l'attività dei geni.

I recettori dell’adenosina differiscono per la loro distribuzione: ad esempio gli A1 sono abbondanti nel cervelletto che presiede ai movimenti, nell'ippocampo coinvolto nella conservazione della memoria e nel talamo che costituisce il centro di corrispondenza con la corteccia. I recettori A2 sono più presenti nello striato (cointeressato nella programmazione dei movimenti), nel tubercolo olfattorio (odorato), nonchè nell'ipotalamo (coinvolto nei processi automatici) ed, infine, nel nucleus accumbens che è stato implicato nella dipendenza dall'alcool ed altre droghe. In molte cellule sono contemporaneamente presenti A1 ed A2.

L'adenosina condivide diverse caratteristiche funzionali con l'alcool; infatti l'alcool, come l'adenosina, altera le attività di molti neurotrasmettitori con funzioni di inibizione in qualche caso e di sollecitazione in altri. Tutti e due agiscono come sedativi del SNC. L'adenosina media l'aumento dei livelli di beta-endorfine indotte dall'alcool; in vitro su tessuti isolati dall'ippocampo l'adenosina mima gli effetti inibitori su alcuni neuroni e, naturalmente, gli antagonisti prevengono gli effetti inibitori dell'alcool. Concentrazioni di alcool di circa lo 0,2% inibiscono il rilascio del glutammato dei neuroni analogamente a quanto fa l'adenosina; al contrario gli antagonisti dei recettori dell'adenosina prevengono questa azione di inibizione. Tutti questi meccanismi sono stati individuati in vitro.

Non che mancano effetti in vivo: ad esempio prelevando il sangue si è visto che l'alcool, dopo esposizione acuta, inibisce l'uptake dell'adenosina nei linfociti provenienti da soggetti non-alcolisti, ma non si verifica lo stesso fenomeno in linfociti provenienti da alcolisti. La stessa differenza si riscontra in preparazioni di membrane di eritrociti. Inoltre, negli alcolisti si verifica una desensibilizzazione della produzione di cAMP da parte dei linfociti, il che consente di trasferire in vivo quello che si è riscontrato in vitro. Anche se l'adenosina non è il solo neurotrasmettitore che media l'azione dell'alcool, le sue funzioni di neuromodulazione contribuiscono agli effetti dell'alcool sul cervello e su altri organi.

 

Sintesi sull’adenosina.

L'adenosina è un modulatore globale dell'attività cerebrale che media molte risposte acute e croniche neuronali all’azione dell'alcool. L'alcool aumenta i livelli extra-cellulari dell'adenosina sia inibendone l'uptake nell'interno delle cellule sia aumentandone la produzione a tutti i livelli dell'organismo (effetto finale della metabolizzazione dell'alcool a livello epatico). Livelli elevati di adenosina influiscono sulla trasduzione dei segnali e sulla espressione dei geni nei singoli neuroni; inoltre agiscono su risposte neurofisiologiche a livello dell'ippocampo e su risposte comportamentali come l'atassia.

 

Alcool ed interazioni fra neurotrasmettitori.

Si è già visto come l'influenza dell'alcool si manifesti attraverso le interazioni con numerosi neurotrasmettitori venendo in tal modo ad alterare l'equilibrio fra inibizione e sollecitazione. In genere l'esposizione "acuta" all'alcool sposta la bilancia verso le influenze inibitorie. Nel corso di una esposizione cronica invece il cervello cerca di compensare spostando la bilancia verso un equilibrio. Queste modifiche neurologiche si sviluppano nel quadro della comparsa della tolleranza. Allorquando si interrompe o si riduce bruscamente la somministrazione di alcool queste modificazioni compensatorie non sono più contrastate dalla presenza dell'alcool per cui entra in moto il meccanismo eccitatorio e si sviluppa la sindrome astinenziale. L'abuso prolungato di alcool provoca modificazioni nel sistema di molti neuromodulatori con conseguente sviluppo del craving e dei comportamenti di ricerca dell'alcool.

Molte persone hanno effetti euforici di ricompensa positiva che portano a comportamenti di ricerca dell'alcool ma non al craving; quest'ultimo infatti si manifesta dopo uso cronico, quando si interrompe o si riduce la dose tollerata, e compare insieme ad una serie di sintomi quali l’agitazione e lo sconforto come fenomeni di ricompensa negativa. I neurotrasmettitori legati agli effetti di ricompensa sono soprattutto la dopamina, gli oppioidi endogeni, il GABA, la serotonina ed il glutammato sotto forma di recettore NMDA. L'alcool attiva il sistema dopaminico nel limbo interagendo con i recettori del glutammato. Con l'astensione dall'alcool il sistema dopaminico subisce una inibizione che solo una nuova somministrazione di alcool rimuove. E’ il sistema degli oppioidi endogeni che può provocare la riduzione dell'attività dopaminica dopo l'interruzione dell'alcool. Ripetiamo ancora una volta che sostanze come il naltrexone, che bloccano i recettori degli oppiacei, possono ridurre il craving ed i consumi alcolici.

Attenzione però a non illuderci: siamo ancora lontani dalla conoscenza sul meccanismo molecolare del craving e della dipendenza e solo dopo l'esatta individuazione di questi meccanismi saremo in grado di individuare una cura specifica.

 

Alcune notazioni sulla sindrome astinenziale.

L'iperattività che contraddistingue la sindrome astinenziale rappresenta il tentativo del cervello di funzionare normalmente malgrado l'effetto inibitorio dell'abuso cronico di alcool. La ricerca sperimentale, quella clinica e genetica collegano lo sviluppo dell'astinenza ad alterazioni nella sensibilizzazione del sistema di comunicazione neuronale. E’ indispensabile un pronto trattamento dell'astinenza in quanto i sintomi si aggravano al ripetersi di ogni episodio successivo.

Si tratta di un insieme complesso di interazioni per cui diventa arbitrario focalizzare l'attenzione su di un solo sistema neurochimico anche quando si esamina un singolo sintomo. Risulta, invece, essenziale proseguire nella ricerca sui modelli murini in quanto le mappe cromosomiche sono simili a quelle umane. Attraverso l'analisi quantitativa dei loci (QTL) è stato possibile mappare il cromosoma 11 in una localizzazione vicina al cluster di geni che influiscono sulla sintesi del recettore GABA. I risultati degli studi su animali possono confrontarsi con quelli dello studio collaborativo sulla genetica dell'alcolismo (COGA).

 

Implicazioni per il trattamento.

I farmaci impiegati nel trattamento dell'alcolismo puntano a ridurre il craving o a bloccare i processi che portano alla dipendenza. Nello stesso tempo, venendo a ridurre la componente psichica e a migliorare le condizioni negative sull'intelletto, il trattamento favorisce la collaborazione dei pazienti. Molti principi attivi che appaiono come promesse nel bagaglio terapeutico agiscono normalizzando le comuni cellule nervose (naltrexone ed acamprosato che aiutano a prevenire le ricadute in alcolisti sottoposti a psicoterapia, farmaci che agiscono sulla serotonina ed alleviano i sintomi di ansietà e depressione senza interferire con la patologia specifica). Viene attribuita importanza all'acamprosato come agente che blocca il reuptake del glutammato e come tale attenua la sintomatologia astinenziale. Il naltrexone, somministrato precocemente, potrebbe provocare lo scatenamento di una sindrome astinenziale mentre viene a ridurre l'effetto dell'alcool quando somministrato in una fase successiva insieme a psicoterapia.

 

La tolleranza del bevitore sociale.

Ricordiamo che per bevitore sociale si intende quel forte consumatore di alcolici che è costretto a brindare più volte nel corso della giornata per motivi professionali (esempio tipico il rappresentante di commercio di alcolici o il mediatore nelle fiere paesane) oppure colui che per costume culturale tradizionale spende gran parte del tempo libero in locali dove insieme ad amici consuma notevoli quantità di alcolici. E' noto come questi bevitori sviluppino una tolleranza nei confronti degli effetti negativi dell'alcool. Per quanto possa anche proporsi una interpretazione fisiologica, per questa tolleranza prevale la denominazione di tolleranza comportamentale, vale a dire che verrebbe ad instaurarsi una sorta di bilancio fra gli effetti negativi dell'alcool e la capacità del bevitore sociale di farvi fronte mediante l'impiego di strategie comportamentali (anche perchè la sua resistenza all'alcool finisce per costituire una ricompensa/rafforzamento). Praticamente si tratta di una applicazione delle teorie dei comportamenti appresi e della cognizione che i bevitori hanno in merito agli effetti del potus. E’ la stessa accettazione "sociale" del bere che può ridurre od evitare comportamenti antisociali da parte dei bevitori di questa categoria.

 

La sperimentazione animale.

Ceppi selezionati di ratti si distinguono in ceppi P (cioè ceppi murini che preferiscono l'alcool) e ceppi NP (quelli che non lo gradiscono); nello stesso tempo si sono selezionati ceppi che puntano a consumi elevati (HAD) oppure a consumi bassi o "modici" (LAD). Rispetto agli animali che evitano o rifiutano l'alcool, quelli che lo preferiscono a varie quantità presentano una maggiore sensibilità per gli effetti stimolatori a basse dosi di alcool ed una ridotta sensibilità a dosi elevate di alcool. I ratti che consumano grandi quantità di alcool acquisiscono tolleranza nei confronti degli effetti avversivi dell'alcool. I neurotrasmettitori che differiscono come quantità ed anche presenza fra questi due ceppi (quello che evita l'alcool e quello che ne beve in abbondanza) sono soprattutto la serotonina, la dopamina, il GABA e gli oppioidi endogeni.

Gli studi sui ceppi murini possono avere importanza per comprendere i meccanismi umani nelle varie forme di tolleranza, per postulare l'influenza dei fattori genetici ed, infine, per sperimentare i farmaci. Così, per esempio, farmaci che come la fluoxetina inibiscono il reuptake della 5-HT nel ratto possono ridurre i consumi alcolici mentre nell'uomo sortiscono lo stesso effetto solo quando il quadro è accompagnato da manifestazioni depressive. Non ripetiamo ancora l'effetto del naltrexone sulla riduzione del numero medio di bevute e della frequenza delle ricadute.

L’alcool agisce alcune volte come inibitore altre come eccitatore su di una vasta gamma di neurotrasmettitori, specie per quanto riguarda la trasmissione di informazioni, ma non è possibile isolare un singolo neurotrasmettitore come responsabile della sindrome da astinenza da alcolici anche se tutto fa pensare che prevalga il pattern di iperattività (tremori, ansietà, ipertensione, convulsioni) e che questo insieme sia generato da un meccanismo di adattamento del cervello all'effetto inibitorio del consumo cronico di alcool sulla componente deputata alle comunicazioni. Comunque il bevitore sociale può più o meno tollerare gli effetti dell'alcool a seconda di come ritiene che un suo comportamento normale possa costituire motivo di ricompensa.

 

Bibliografia

Roberts A., Koob G.F.: "The Neurobiology of Addiction" in Alcohol Health & Research World, vol. 21, n. 2, 1997.