XXXI° RAPPORTO DEL COMITATO DI ESPERTI DELL’OMS SULLA TOSSICODI PENDENZA

Il Comitato di esperti dell’OMS sulla tossicodipendenza, composto da autorità internazionali nel campo medico e farmaceutico delle sostanze psicoattive (vedi elenco di seguito riportato) e riunitosi per la prima volta nel 1949, ha avuto un ruolo fondamentale nel sistema mondiale per il controllo delle droghe. Ha, tra l’altro, proposto una classificazione delle sostanze psicoattive che tenesse conto delle convenzioni in vigore nei diversi periodi - convenzioni che, d’altro canto, il Comitato stesso ha contribuito a formulare.

Nel presente rapporto, il Comitato ha proceduto al riesame di tre sostanze, già peraltro identificate, per un loro inserimento nelle apposite tabelle, nonché all’indicazione di altre sostanze che, in futuro, potrebbero essere soggette a riesame. E’ stata, altresì, valutata la proposta avanzata dal Governo spagnolo di estendere il sistema di controllo anche a isomeri, esteri, eteri e ad altre sostanze farmacologiche analoghe a quelle già poste sotto controllo. E’ stata infine messa in discussione la praticabilità dei controlli sul tabacco alla luce delle convenzioni attualmente in vigore.

Membri del Comitato di esperti:

§         Prof. Cai Zhi-Ji, National Institute on Drug Dependence, Beijing Medical University, Beijing – Cina

§         Dr. Das Gupta, Ministry of Health and Family Welfare, Nuova Dehli – India

§         Dr. P.O. Emato, GRA, Benin – Nigeria (Presidente)

§         Prof. U. Rydberg, Department of Clinical Neuroscience, Clinical Alcohol and Drug Addiction Research, Magnus Huss Clinic Karolinska Hospital, Stoccolma – Svezia

§         Dr. E.M. Sellers, Professore in Farmacologia, Medicina e Psichiatria, Centre for Research in Women’s Health, Women’s College Hospital, University of Toronto, Toronto, Ontario – Canada (co-relatore)

§         Prof. W. Wieniaski, Presidente Polish Pharmacopoeia Commission, Varsavia – Polonia (co-relatore)

Rappresentanti di altre organizzazioni:

§         International Council on Alcohol and Addictions (ICAA)

Dr. L. Ramström, Losanna – Svizzera

§         International Criminal Police Organization (ICPO/INTERPOL)

Sig. P. Grand, Specialized Officer Drugs Sub-Directorate, Lione – Francia

§         International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFFMA)

Sig.ra M. Cone, Vice-President for Scientific Affairs, Ginevra – Svizzera

§         International Narcotics Control Board (INCB)

Dr. N. Cortes-Maramba, Member, Vienna – Austria

 

 

§         United Nations International Drug Control Programme (UNDCP)

Dr. H. Stead, Technical Adviser, Vienna – Austria

§         World Psychiatric Association (WPA)

Prof. N. Sartorius, President, Ginevra - Svizzera

 

Segreteria

§         Dr. J.E. Idänpään-Heikkilä, Director, Division of Drug Management and Policies, WHO, Ginevra – Svizzera

§         Mr. T. Yoshida, psychotropic and Narcotic Drugs, Division of Drug Management and Policies, WHO, Ginevra – Svizzera (Segretario)

§         Dr. K.D. Hutchinson, Drug Science Specialist, Office of Diversion Control, Drug Enforcement Agency, Washington DC – USA (Consigliere pro-tempore)

§         Dr. M. Klein, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Rockville MD  USA (consigliere pro-tempore)

§         Dr. K. Szendrei, Professor Emeritus, Albert Szent-Györgyl University, Szeged – Ungheria (consigliere pro-tempore)

 

INTRODUZIONE

Il Comitato di esperti dell’OMS sulla tossicodipendenza si è riunito a Ginevra dal 23 al 26 giugno 1998. La riunione è stata aperta dal dr. V.K. Lepakhin, Vicedirettore generale, il quale ha sottolineato il ruolo significativo del Comitato nell’ambito del sistema internazionale di controllo delle droghe. E, infatti dal 1948, anno di costituzione dell’OMS, che il Comitato si è visto assegnare l’incarico di valutare, dal punto di vista medico e scientifico, il potenziale d’abuso delle sostanze tossicomanigene  e di fornire pareri e suggerimenti alla Commissione sui narcotici delle Nazioni Unite per quanto attiene alle modalità di controllo da adottare a livello internazionale. La prima riunione dell’allora Comitato di esperti sulle sostanze psicoattive si è tenuta nel 1949 e , in questa sede, il Comitato ha avuto il compito di riesaminare alcuni narcotici. Da allora, il Comitato ha spesso cambiato nome e quello attuale è stato stabilito nel corso della XVIa riunione del 1968. Dal momento dell’entrata in vigore della Convenzione sulle sostanze psicotrope nel 1976, il Comitato ha avuto il compito di valutare non soltanto i narcotici, ma anche le sostanze psicotrope. Le raccomandazioni proposte riguardo il reale controllo esercitato sulle sostanze riesaminate vengono spesso considerate “raccomandazioni per una classificazione nelle Tabelle”, così vengono, infatti, definite dalle Convenzioni gli elenchi delle sostanze controllate. Le suddette raccomandazioni sono state accolte dalla  Commissione sui narcotici, senza  modificazioni  rilevanti ad eccezione di alcuni

 

 

casi specifici. Procedendo in questo modo, l’OMS e l’ONU hanno classificato 115 narcotici e 111 sostanze psicotrope. Risulta, quindi, palese che il Comitato svolge un ruolo fondamentale nell’aggiornamento continuo del sistema internazionale di controllo delle droghe. Il dr. Lepakhin ha altresì sottolineato l’alto livello di imparzialità e di obiettività necessario per il riesame delle sostanze, tenuto adeguatamente conto delle significative implicazioni commerciali che tali raccomandazioni potrebbero avere.

Il dr. Idanpaan-Heikkila, Direttore della “Division of Drug Management and Policies”(OMS) ha illustrato la funzione normativa della sua Divisione nel contesto farmaceutico e la correlazione esistente tra il lavoro svolto dal Comitato e tutte le attività ad esso correlate.

 

2. RIESAME CRITICO DELLE SOSTANZE PSICOATTIVE

 

2.1  criteri di classificazione

Nel fornire alcuni consigli utili per una corretta classificazione delle sostanze, il Comitato ha tenuto conto sia delle principali convenzioni esistenti in tema di controllo delle droghe, sia delle linee guida adottate dal Consiglio Direttivo dell’OMS (1). Ha, inoltre, ripreso in considerazione i criteri di classificazione già adottati in passato, in modo da rendere omogenea e coerente nel tempo l’applicazione delle convenzioni per il controllo sulle droghe.

Riportiamo, qui di seguito, alcuni elementi essenziali di questi criteri.

2.1.1  Narcotici

Le linee guida del Consiglio Direttivo raccomandano che, per tutte le sostanze che soddisfano i criteri previsti dalla Convenzione Unica sui Narcotici del 1961, il Comitato in primo luogo stabilisca se la sostanza in esame comporta effetti simili a quelli prodotti da morfina, cocaina o cannabis ovvero se essa sia convertibile in una sostanza già classificata che produca i medesimi effetti. Qualora entrambe queste condizioni siano soddisfatte, il Comitato dovrebbe stabilire se la sostanza:

-          manifesti lo stesso potenziale di abuso ed effetti dannosi simili a quelli prodotti dalle sostanze già classificate nella Tabella I o II ovvero

-          sia convertibile in una sostanza già elencata nella Tabella I o II.

E’ assolutamente necessario determinare quale delle due condizioni sia più plausibile, in quanto la Convenzione Unica sui Narcotici del 1961 ritiene che tale affinità a droghe già classificate nella Tabella I o II costituisca il criterio base di cui tener conto per ogni eventuale classificazione delle sostanze.

 

Le sostanze sono classificabili come segue:

- Tabella I o II                se una sostanza ha un potenziale d’abuso e produce effetti dannosi compa  rabili ad una delle sostanze classificate in queste Tabelle ovvero se è convertibile in una sostanza anch’essa già classificata;

 Una sostanza presente nella Tabella I potrebbe essere classificata anche nella Tabella IV, nel caso in cui si rilevi che tale sostanza:

- Tabella IV                   “abbia un potenziale d’abuso ben determinato e produca effetti dannosi….e

che tale predisposizione non sia in qualche modo controbilanciata dalla constatazione che tale sostanza garantisca un effettivo vantaggio terapeutico non  ottenibile con l’uso delle altre sostanze incluse nella Tabella IV”. (2)

La Tabella III contiene esclusivamente alcuni preparati che non contengono i composti specifici contenenti le sostanze elencate nella Tabella I o II.

Riportiamo, a titolo esemplificativo, alcuni dei narcotici elencati nelle tre tabelle della Convenzione del 1961:

Tabella I                        cannabis, cocaina, eroina, morfina, petidina

Tabella II                       codeina, deidrocodeina, folcodina

Tabella IV                     cannabis, eroina

 

2.1.2  Sostanze psicotrope

La Convenzione sulle Sostanze Psicotrope del 1971 definisce il ruolo dell’OMS nel processo di classificazione delle sostanze che soddisfino i seguenti criteri:

“Qualora riscontri che:

(a)     la sostanza ha la potenzialità di determinare

(i)                   (1) uno stato di dipendenza, e

(2) un’alterazione del SNC, con insorgenza di allucinazioni o disturbi motori, disturbi della psiche, alterazioni del comportamento, della percezione, dell’umore ovvero

(ii)                 uno stato di abuso o effetti dannosi simili a quelli prodotti dalle sostanze classificate nelle Tabelle I, II, III o IV;

(b)     se la sostanza provochi o abbia la potenzialità di provocare uno stato di abuso e, quindi, possa costituire un problema sociale e di sanità pubblica che giustifichi la collocazione della sostanza sotto il controllo internazionale,

l’OMS  comunicherà  alla Commissione sui  Narcotici la propria valutazione della sostanza, indican

 

 

done il potenziale d’abuso, un suo eventuale impiego terapeutico, fino a che punto tale sostanza possa comportare un serio problema sociale e di sanità pubblica, fornendo altresì alcune raccomandazioni sulle misure di controllo più appropriate da adottare”. (3)

Per quanto concerne la scelta di una Tabella in particolare, il Comitato di esperti è ricorso ad alcuni criteri supplementari fissati  nel corso della XVIIa riunione tenutasi nel 1969, nel contesto del dibattito concernente il nuovo sistema internazionale per il controllo sulle sostanze psicotrope che, allora, era stato appena avviato:

- Tabella I                      Sostanze  che, considerato il loro potenziale d’abuso, comportano senza dub bio un grave rischio per la salute pubblica e che, inoltre, hanno un limitato, se non addirittura inesistente  impiego terapeutico.

- Tabella II                     Sostanze il cui potenziale d’abuso comporta un rischio sostanziale per la salu te pubblica ed hanno un limitato o modesto impiego terapeutico.

- Tabella III                    Sostanze il cui potenziale d’abuso comporta un rischio sostanziale per la salu te pubblica ed hanno un modesto o rilevante impiego terapeutico.

- Tabella IV                   Sostanze il cui potenziale d’abuso comporta un rischio minore ma, comunque, significativo per la salute pubblica ed hanno un minimo o rilevante impiego terapeutico” (4)

Il Comitato ha riaffermato questi criteri nel corso della XXIXa riunione tenutasi nel 1994 ed ha, altresì, elaborato le seguenti linee guida supplementari:

            “Nel caso in cui i criteri fissati nel 1969 possano avere solo un’applicazione parziale, per la classificazione di una sostanza bisognerebbe tener conto soprattutto del rischio per la salute pubblica che essa comporta, piuttosto che di un suo eventuale impiego terapeutico.

Inoltre, qualora i criteri succitati siano totalmente soddisfatti, occorrerebbe fornire ulteriori  raccomandazioni per una corretta classificazione delle sostanze nella Tabella I”. (5)

Quando il potenziale d’abuso di una sostanza psicotropa comporta un rischio “significativo” per la salute pubblica, la sostanza in questione andrebbe classificata nella Tabella IV, senza tener assolutamente conto di un suo eventuale impiego terapeutico. Se, invece, il livello di rischio per la salute pubblica è “sostanziale”, la sostanza potrebbe essere classificata nella Tabella II o nella III, a seconda del suo impiego terapeutico. In teoria, è inammissibile includere nella Tabella I una sostanza che abbia un impiego terapeutico; tuttavia, il mancato accertamento dell’utilità terapeutica, da solo, non comporterebbe necessariamente l’inclusione della sostanza nella Tabella I, occorrerebbe infatti accertarsi che il potenziale d’abuso non costituisca “un rischio particolarmente serio” per la salute pubblica e per la società in genere.

 

Riportiamo, a titolo esemplificativo, alcune delle sostanze psicotrope classificate nelle quattro tabelle della Convenzione del 1971:

- Tabella I            (+)-lisergide (LSD), mescalina

- Tabella II            amfetamine (1), metilfenidato, secobarbitale

- Tabella III            amobarbitale, pentobarbitale, flunitrazepam

- Tabella IV            la maggior parte delle benzodiazapine, fenobarbitale, pemolina

 

2.2     Diidroetorfina (2)

Ø       Identificazione della sostanza

La diidroetorfina (CAS 14357-76-7), chimicamente 7,8-diidro-7-a-[1-(R)-idrossi-1-metilbutil]-6,14-endo-etanotetraidroripavina.

Ø       Precedente riesame

Nel corso del XXX° meeting tenutosi nel 1996, il Comitato ha espressamente consigliato un riesame di questa sostanza.

Ø       Similarità con altre sostanze ed effetti sul SNC

Dal punto di vista chimico, la diidroetorfina è simile all’etorfina, sostanza già inclusa nella Tabella I della Convenzione del 1961. Dal punto di vista farmacologico, alcuni studi condotti sugli animali hanno dimostrato che questa sostanza è un analgesico molto potente, rispettivamente 6000 e 11.000 volte più potente della morfina nei ratti e nei conigli sottoposti al test. Il picco massimo dell’effetto analgesico si raggiungeva 15 minuti dopo inoculazione sottocutanea della sostanza e la durata d’azione variava da 60 a 90 minuti, un periodo minore, quindi, rispetto alla morfina (120-150 minuti).

Sottoposta a “radioligand binding assay”, la diidroetorfina ha evidenziato proprietà di antagonismo selettivo del recettore m-oppioide

Ø       Potenziale tossicomanigeno della sostanza

In alcuni studi sugli animali si è evidenziato il potenziale tossicomanico della diidroetorfina, che, infatti, può generare una forte dipendenza psicologica, da 5000 a 10000 volte superiore rispetto alla morfina nei ratti che volontariamente si autosomministravano la sostanza –; da 500 a 100 volte superiore nelle scimmie e da 8000 a 1000 volte superiore a morfina ed eroina nei ratti sottoposti a

test di “drug-discrimination”. Al contrario, risulta decisamente scarsa la potenzialità di questa sostanza di generare una dipendenza fisica. I sintomi di  astinenza  indotti dalla  sostanza  nei  ratti

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(1) Il termine “amfetamine” si riferisce ad amfetamina, metamfetamina e loro stereoisomeri. Questi termini vengono spesso usati  nel  presente rapporto,  preferendoli rispetto alla versione INN in quanto maggiormente usati dagli operatori del settore.

(2) Nei termini composti contenenti sia un prefisso chimico che un prefisso INN, quest’ultimo viene differenziato con l’uso del corsivo.

 

sottoposti a “jumping test” (valutazione dell’effetto analgesico) risultarono meno gravi rispetto a quelli prodotti dalla morfina, così come avvalorato dai risultati conseguiti nei test effettuati sulle scimmie per valutare alcune fasi diverse dell’astinenza.

Ø       Potenziale d’abuso reale e/o presunto

E’ solo nel 1992, quando la diidroetorfina è stata immessa sul mercato cinese, che si è cominciato a parlare di abuso relativamente a questa sostanza che, benché utilizzata soprattutto come analgesico, è stata usata anche per trattare la sindrome di astinenza da oppiacei. L’abuso di diidroetorfina è andato rapidamente diffondendosi nel nostro paese e, secondo quanto riportato in alcuni studi epidemiologici, le motivazioni che spingono un soggetto a fare abuso di questa sostanza sono iatrogene e sociali. Alcuni soggetti hanno iniziato ad assumere la diidroetorfina a scopo terapeutico, aumentandone progressivamente le dosi a seguito del rapido sviluppo della tolleranza; il notevole potenziale tossicomanigeno della diidroetorfina ha indotto questi soggetti ad abusarne. Soggetti che presentavano abuso da oppiacei hanno iniziato ad assumere questa sostanza in sostituzione dell’eroina, in quanto, con costi decisamente inferiori e controlli meno severi, induceva una maggiore dipendenza psicologica.

Ø       Impiego terapeutico

Nel 1992, la diidroetorfina è stata registrata in Cina come potente analgesico. Considerata la durata d’azione decisamente breve di questa sostanza, non si evidenziano proprietà terapeutiche rilevanti come trattamento sostitutivo per l’astinenza da oppiacei.

Ø       Raccomandazioni

La diidroetorfina è un potente agonista del recettore m per gli oppioidi. Considerate le sue proprietà farmacologiche, il potenziale tossicomanigeno rilevato da test condotti sugli animali, le modalità di abuso riscontrate in Cina, si può affermare che la diidroetorfina determina una predisposizione all’abuso e produce effetti dannosi simili a quelli prodotti dalle sostanze classificate nella Tabella I della Convenzione del 1971. E’ per questo motivo che se ne consiglia l’inclusione in questa stessa  Tabella.

2.3   Efedrina

Ø       Identificazione della sostanza

L’efedrina (1-fenil-2-metilaminopropano-1-olo) esiste in quattro forme stereoisomeriche e due corrispondenti miscele racemiche. Le prime quattro forme vengono abitualmente designate come l-efedrina,  d-efedrina,  l-pseudoefedrina,  d-pseudoefedrina  ma, al momento,  vendono  descritte,

 

 

 

rispettivamente, come (-)-efedrina, (+)-efedrina, (-)-pseudoefedrina, (+)-pseudoefedrina.

La formula chimica dell’efedrina è (1R,2S)-1-fenil-2-metilaminopropano-1-olo; quella delle forme racemiche o (±) efedrina è (1RS,2SR)-1-fenil-2-metilaminopropano-1-olo.

Ø       Precedente riesame

Nel corso del XXX° meeting tenutosi nel 1996, il Comitato ha espressamente consigliato un riesame di questa sostanza.

Ø       Similarità con altre sostanze ed effetti sul SNC

L’efedrina, dal punto di vista chimico e farmacologico, è simile alle amfetamine e alla catina, vale a dire alla (+)-norpseudoefedrina.

E’ un agonista dei recettori a- e b- adrenergici e incrementa il rilascio di norepinefrina. L’efedrina ha generalmente un’azione stimolante sul SNC meno potente rispetto alle amfetamine; risulta sicuramente più efficace come broncodilatatore.

L’efedrina determina uno stato di agitazione motoria e prontezza mentale, diminuisce il senso di fatica e l’appetito e, qundi, favorisce la riduzione di peso corporeo.

Ø       Potenziale tossicomanigeno della sostanza

Nei soggetti con una storia di abuso di sostanze, la (-)-efedrina, (+)-amfetamina (INN=desamfetamina). (+)-metamfetamina (INN=metamfetamina), fenmetrazina e il metilfenidato, se inoculati sottocute, producevano un aumento della frequenza respiratoria e della pressione arteriosa e altri tipi di effetti sul comportamento, tra i quali l’euforia. Le suddette sostanze differivano solo per le peculiari potenzialità evidenziate.

Si è passati, quindi, a studiare gli effetti della somministrazione orale/per os dell’efedrina. Anche in questo caso, la (-)-amfetamina (INN=levamfetamina) e gli altri stimolanti amfetaminici si differenziavano dall’efedrina solo per le peculiari potenzialità evidenziate. Infatti, la (-)-efedrina era 5 volte meno potente dell’amfetamina nel produrre effetti fisici e comportamentali simili a quelli prodotti dalle amfetamine, ma comunque più potente dell’amfepramone (dietilpropione).

Nelle scimmie rhesus addestrate ad auto-somministrarsi cocaina, la (-)-efredina rivelava percentuali di risposta maggiori rispetto alla salina nei test di sostituzione; nei ratti addestrati a discriminare tra cocaina e placebo, la (-)-efredina si è trasformata in cocaina, sebbene in percentuale leggermente inferiore rispetto alla (+)-amfetamina. L’efedrina si è trasformata in cocaina e (+)-amfetamina in altri test di “drug-discrimination” sui ratti. Nelle scimmie addestrate ad auto-somministrarsi amfetamina, una  dose orale di 10 mg di  efedrina  racemica era stata individuata come amfetamina;

 

 

 

nelle scimmie addestrate ad auto-somministrarsi cocaina, invece, la (-)-efedrina racemica produceva determinati effetti di rinforzo. La (+)- efedrina risultò meno efficace e potente rispetto a (-)-isomero nella capacità di metabolizzare in amfetamina.

Ø       Potenziale d’abuso reale e/o presunto

Dei 50 paesi che hanno restituito debitamente compilato il questionario inviato loro dall’OMS, 46 riferivano un uso terapeutico di efedrina; tra questi, i seguenti 12 paesi hanno registrato casi passati e presenti di abuso e di traffico illecito, probabilmente associato, quest’ultimo, ad abuso della sostanza stessa: Belgio, Burkina Faso, Cina, Costa Rica, Germania, Finlandia, Francia, Irlanda, Slovacchia, Sudan, Tailandia, Stati Uniti. Sebbene le informazioni al riguardo siano decisamente scarse e difficili da raccogliere, la diffusione dell’abuso di efedrina e dei suoi derivati è tale che alcuni governi, soprattutto nel continente africano, si sono visti costretti ad adottare dei sistemi di controllo. Negli Stati Uniti sono stati riportati casi di abuso di prodotti combinanti efedrina e preparati erbacei.

Il Comitato è stato prontamente informato del problema riguardante l’uso improprio dell’efedrina. In particolare, nel materiale fornito dall’International Narcotics Control Board è risultato evidente che un gruppo ristretto di paesi rifornisce gli altri e che, all’interno di questo gruppetto, si evidenzia una discordanza palese tra le quantità della sostanza richieste per uso lecito e le quantità importate, discordanza che lascia presumibilmente intuire l’esistenza di un uso diverso da quello terapeutico e, probabilmente, un abuso. L’efedrina viene utilizzata anche come precursore per la sintesi di metamfetamine e, per questo motivo, esportata ed importata sotto forma di dosi prestabilite.

Ø       Impiego terapeutico

L’efedrina viene solitamente usata come broncodilatatore nel trattamento sintomatico del broncospasmo reversibile, che può manifestarsi congiuntamente ad asma, bronchiti, enfisema ed altre patologie polmonari ostruttive. Per le sue proprietà cardiostimolatrici e gli effetti vasocostrittori, l’efedrina è stata usata per via parenterale nel trattamento dell’ipotensione e dello shock ipovolemico. Viene, invece, meno comunemente usata per il trattamento dell’obesità, di difficoltà motorie ed enuresi.

Il diffondersi dell’uso terapeutico dell’efedrina è testimoniato dal fatto che il 92% dei paesi che hanno risposto al questionario dell’OMS (46/50 paesi) hanno dato indicazioni al riguardo. Alcuni paesi hanno sottolineato la presenza sul mercato di un grande numero di prodotti farmaceutici contenenti efedrina, spesso in combinazione con altre sostanze.

 

 

 

Ø       Raccomandazioni

Sulla base delle informazioni disponibili riguardo il profilo farmacologico, il potenziale tossicomanigeno e di abuso dell’efedrina, si è ritenuto di affrontare i problemi di salute pubblica e sociali correlati all’abuso di tale sostanza, principalmente in quei paesi africani in cui la situazione  è decisamente seria.

Il Comitato ha, pertanto, raccomandato l’inclusione della (-)-efedrina e delle altre sostanze racemiche nella Tabella IV della Convenzione del 1971 ((+)-isomero è notevolmente meno potente di (-)-isomero). Il Comitato ha altresì specificato che, secondo quanto previsto dalla Convenzione del 1971, per i prodotti contenenti efedrina dovrebbe essere prevista l’esenzione.

Il Comitato ha appurato l’esistenza della sovrapposizione di alcune questioni giurisdizionali tra la Convenzione del 1971 e quella del 1988 (1) che possono effettivamente rendere più difficile l’attuazione, a livello internazionale, di una regolamentazione efficace.

Il rapporto esistente tra queste Convenzioni e la loro interpretazione devono essere ulteriormente approfondite da parte degli appropriati organismi internazionali esistenti, tra cui l’OMS e l’International Narcotics Control Board (Dipartimento Internazionale per il controllo sui narcotici). Il Comitato ha altresì incaricato i due organismi succitati sviluppino le idonee modalità per mettere in guardia gli Stati Membri che esportano formulazioni farmaceutiche dell’efedrina sulle potenzialità di abuso dell’efedrina e del suo utilizzo come precursore di stimolanti illeciti.

 

2.4  remifentanile (inn)

Ø       Identificazione della sostanza

Il remifentanile (CAS-132875-61-7), chimicamente 1-(2-metossicarbonil-etile)-4-(fenilproprionila mino)-piperidina-4-metile estere dell’acido carbossilico, è conosciuto anche come G187084X. Il cloridrato di remifentanile (CAS-132539-07-2) è conosciuto anche come G187084B. Nella molecola non si rilevano atomi chirali di carbonio; non esistono forme stereoisomeriche o racemiche.

Ø       Precedente riesame

Nel corso del XXX° meeting tenutosi nel 1996, il Comitato ha espressamente consigliato un riesame di questa sostanza.

Ø       Similarità con altre sostanze ed effetti sul SNC

Il remifentanile è stato classificato come un’agonista parziale del recettore oppioide m, con un profilo simile a fentanile, alfentanile e sufentanile, ma con una durata di azione molto breve. Test di specificità di legame effettuati in vitro per valutare la capacità delle succitate sostanze di agonismo

(1) United Nations Convention Against Illicit Traffic in Narcotic Drugs and Psychotropic Substances, 1988

 

 col recettore oppioide m hanno dato risultati simili per remifentanile e fentanile. In studi condotti su ratti, cavie e cani, è stato riscontrato che la proprietà analgesica del remifentanile è simile a quella di fentanile, alfentanile e sufentanile.

In alcuni studi clinici farmacologici, il remifentanile ha evidenziato proprietà (ed effetti dannosi) simili ad altre sostanze analoghe al fentanile. Gli effetti dannosi più rilevanti – ipotensione, bradicardia, rigidità muscolare e insufficienza respiratoria - erano riconducibili  alla proprietà di agonismo col recettore oppioide m.

Ø       Potenziale tossicomanigeno della sostanza

Nei ratti, i sintomi di astinenza si sono manifestati alla sospensione della somministrazione di remifentanile. Questa sostanza sostituisce la morfina nel trattamento dei sintomi di astinenza nei primati morfino-dipendenti e viene usata come sostanza di rinforzo nei paradigmi sperimentali di  autosomministrazione condotti sui primati. Nei soggetti che non presentano una storia di dipendenza benché abbiano fatto uso di oppiacei, il picco massimo d’azione degli effetti prodotti dal remifentanile è stato rapidamente raggiunto, pur con alcune differenziazioni soggettive, senza peraltro differire significativamente da quelli prodotti dal fentanile. In altri studi, su soggetti senza una storia di esposizione agli oppiacei, è stata riscontrata l’insorgenza di un medesimo stato euforico con il remifentanile, il fentanile e l’alfentanile.

Ø       Potenziale d’abuso reale e/o presunto

Nel corso di uno studio clinico condotto sul remifentanile è stato notificato un caso di abuso ed overdose dovuti ad inalazione della sostanza, somministrata per diverse settimane, che ha causato perdita di coscienza, tachicardia, insufficienza respiratoria e crisi epilettiche. Dopo idoneo trattamento ricevuto presso il pronto soccorso, il paziente si è rimesso completamente.

Ø       Impiego terapeutico

Il remifentanile viene usato come analgesico durante l’induzione e il mantenimento dell’anestesia generale, nell’anestesia post-operatoria e nel trattamento anestetico monitorato. Il remifentanile è stato registrato e immesso sul mercato in 17 paesi.

Ø       Raccomandazioni

Il remifentanile è un’agonista ad azione rapida del recettore oppioide m. Considerando le proprietà farmacologiche e il potenziale tossicomanigeno, si è constatato che il remifentanile determina una predisposizione all’abuso e provoca effetti dannosi simili a quelli prodotti dalle sostanze elencate nella Tabella I della Convenzione del 1961. Per questo motivo, il Comitato ha consigliato di inserire tale sostanza nella Tabella I della succitata Convenzione.

 

 

2.5  la proposta del governo  spagnolo

2.5.1  I punti principali della proposta

Nel 1997, il Governo spagnolo ha sottoposto al Segretario Generale delle Nazioni Unite una proposta che, ad integrazione di quanto stabilito dalla Convenzione del 1961, prevedeva l’inserimento nelle Tabelle I e II di isomeri, esteri ed eteri delle sostanze psicotrope, peraltro già classificate, e di qualsiasi altro composto (qui definito “sostanza analoga”) che, a seguito di una modificazione chimica, produca effetti simili a quelli prodotti dalle sostanze originali.

La proposta è stata, quindi, inviata al Comitato di esperti per un parere (una traduzione del testo è riportata in allegato al presente rapporto). La proposta spagnola proponeva, tra l’altro, la classificazione dei sali di queste sostanze; il Comitato non si è espresso riguardo a ciò, in quanto i sali delle sostanze classificate sono già sottoposti al controllo internazionale. Dopo aver vagliato attentamente tutti i punti fondamentali della proposta ed aver soppesato vantaggi e svantaggi della stessa, il Comitato è arrivato alle conclusioni qui di seguito riportate.

2.5.2  Conclusioni e raccomandazioni

Per quanto attiene alla classificazione di sostanze analoghe o di un “qualsiasi altro composto chimicamente modificato che produca effetti simili a quelli prodotti dalle sostanze originali”, il Comitato ha constatato che l’ipotesi di estendere il controllo a tutti i gruppi di sostanze, certamente legati alle sostanze elencate nella Tabella I e II ma con una struttura farmacologica potenzialmente diversa, potrebbe contrastare con la procedura di classificazione sanzionata dall’articolo 2 della Convenzione del 1971, nel quale si considera imprenscindibile una valutazione dell’OMS sulle singole sostanze. Inoltre, la mancanza di una designazione specifica per questo gruppo di sostanze potrebbe far insorgere dei problemi, soprattutto rispetto alle motivazioni precise che sottostanno all’impiego delle sostanze controllate. Per quanto concerne la classificazione di esteri ed eteri, si ripropone il problema dell’incompatibilità con quanto stabilito dal summenzionato articolo 2. I vantaggi eventualmente conseguibili ampliando il controllo sulle sostanze analoghe sarebbero piuttosto limitati e, sebbene non sia facile valutarli aprioristicamente, sottoporre a controllo sostanze analoghe, esteri ed eteri avrebbe un impatto negativo sulle attività industriali e di ricerca legalmente riconosciute riguardanti tali sostanze.

E’ per tutte le ragioni sopra esposte che il Comitato non ha ritenuto opportuno rivedere le Tabelle I e II della Convenzione del 1971 ed estendere il controllo internazionale a esteri, eteri e sostanze analoghe. E’ stato affermato che un controllo può, comunque, essere esercitato a livello nazionale sulle attività  criminali legate  alle sostanze analoghe, senza  tuttavia  prevedere anche  un  controllo

 

 

amministrativo e di regolarità su queste sostanze che si manifesterebbe del tutto inutile soprattutto nel caso in cui tali sostanze vengano utilizzate per scopi industriali e di ricerca legalmente riconosciuti. In una nazione, ad esempio, si è ricorsi all’applicazione di controlli soltanto su alcuni atti criminali specifici legati all’uso delle sostanze. Solo nel caso in cui un Governo attesti l’insorgenza e la diffusione, nel proprio paese, di problematiche legate all’uso di queste sostanze analoghe, allora occorrerebbe valutare l’opportunità di adottare misure specifiche di controllo – opportunità che, d’altronde, non sarebbero sfruttabili se le sostanze siano già state classificate sulla base della Convenzione del 1971.

In alcune nazioni risulterebbe difficile attuare un controllo sulle nuove sostanze analoghe ottenute per sintesi nei laboratori clandestini. Teoricamente, sarebbe opportuno adottare misure di controllo contemporaneamente sia a livello nazionale che internazionale. E’ necessario che l’OMS riesamini prontamente le sostanze che vengono poste alla sua attenzione da parte dei singoli governi.

Per quanto riguarda la classificazione degli isomeri, il Comitato ha riconosciuto che occorre fare chiarezza e, prima di tutto, modificare una frase riportata nella proposta avanzata dal Governo spagnolo riguardante l’inclusione di alcune sostanze nella Tabella I (le modifiche sono sottolineate):

            “Gli stereoisomeri delle sostanze psicotrope elencate in questa Tabella, ad eccezione dei casi in cui essi siano esplicitamente esclusi, ogni volta che la presenza di questi stereoisomeri sia accertata all’interno della specifica nomenclatura chimica della Tabella in questione”

Tale modifica rende il testo più preciso dal punto di vista chimico e lo rende altresì compatibile con l’interpretazione delle Tabelle attualmente in vigore; inoltre, così modificata, la proposta può esplicitamente definire quale sia il campo d’azione degli isomeri sottoposti a controllo, sostanze racemiche comprese.

Per quanto concerne, invece, gli stereoisomeri elencati nelle Tabelle II, III e IV, occorrerebbe eliminare la confusione derivante dalle incongruenze presenti nell’attuale nomenclatura, ricorrendo alla stesura di linee guida interpretative realizzate da un apposito organismo internazionale quale, ad esempio, l’International Narcotics Control Board, in collaborazione con l’OMS stesso.

 

3.  RIESAME PREVENTIVO DI ALCUNE SOSTANZE PSICOATTIVE

Al fine di determinare se una sostanza psicoattiva debba essere soggetta o meno ad un riesame critico nel contesto del controllo internazionale previsto dalla Convenzione del 1961 o da quella del 1971, il Comitato dovrebbe in primo luogo procedere ad una verifica preventiva di tali sostanze e, per valutarne l’effettiva necessità, è necessario appurare se l’OMS sia in possesso delle informa zioni atte a giustificare la nuova classificazione della sostanza presa in esame.

 

3.1   benzodiazepine (BDZ)

Fino al 1994, anno in cui si è tenuta la XXIXa riunione del Comitato di esperti, gran parte delle benzodiazepine (BDZ) erano elencate nella Tabella IV della Convenzione del 1971. In quella sede, comunque, il Comitato ha ritenuto di riclassificare il flunitrazepam inserendolo nella Tabella III e di raccomandare un riesame preventivo di alprazolam e diazepam. Durante la 30a riunione, invece, ha prevalso l’ipotesi di considerare le BDZ come un gruppo di sostanze a se stante ed è per questo motivo che è stato stabilito che, nella prossima riunione del Comitato (già tenutasi, peraltro, nel 1998), sarebbero state preventivamente riesaminate alcune BDZ tipiche (quali, ad esempio, alprazolam, bromazepam, clordiazepossido, diazepam, temazepam) e ogni altra BDZ identificata dal Segretariato in quanto rispondente a determinati criteri (ad esempio, aumento del numero di casi di abuso, incremento del traffico illecito e delle attività criminali correlate a queste sostanze).

Ø       Raccomandazioni

I dati acquisiti passando in rassegna la letteratura disponibile indicano che le BDZ hanno un potenziale di abuso superiore alle altre sostanze appartenenti alla stessa classe, ad eccezione di flunitrazepam, diazepam e della forma iniettabile di temazepam – tutte sostanze, queste, che presentano un potenziale di abuso superiore al resto delle BDZ. In alcuni studi su soggetti tossicodipendenti, il diazepam ha rivelato un potenziale di abuso simile al pentobarbitale, una sostanza riportata nella Tabella III della Convenzione del 1971.

Delle tre BDZ succitate, soltanto il flunitrazepam è già stato riclassificato nella Tabella III. Rispetto al temazepam, questa sostanza ha un alto potenziale di abuso solo nella forma iniettabile, la cui disponibilità, diffusione e potenziale di abuso sono al momento geograficamente limitati.

Soltanto il diazepam, pertanto, soddisfa i criteri selettivi che la sostanza deve soddisfare per poter procedere ad un suo riesame critico e la quantità di informazioni disponibili ne giustificano una nuova classificazione nella Tabella III (Convenzione del 1971).

Il Comitato ha richiesto ai singoli Stati Membri impegnati in questo riesame di fornire le proprie considerazioni in merito all’impatto che questa nuova classificazione può avere sull’uso e abuso delle BDZ.

Alcune di esse, quali l’alprazolam e il triazolam, possono avere maggiori potenzialità a provocare effetti dannosi rispetto alle altre BDZ, ma le informazioni attualmente disponibili non consentono di raccomandarne un riesame critico.

3.2   Tabacco

3.2.1    Riesame precedente

Nel corso della XXXa riunione (1996), il Comitato di esperti ha proceduto al riesame preventivo della nicotina, ma non  ne  ha suggerito un riesame critico in  quanto, laddove si è ricorsi all’utilizzo

 

di alcuni dei preparati nicotinici esistenti, è stato appurato che il tasso di nicotina nel sangue non raggiungeva un livello tale da produrre un effetto psicotropo – così come indicato nella Convenzione 1971 – e, comunque, non si avevano testimonianze significative di abuso. Il Comitato ha, tuttavia, consigliato un preventivo riesame nel caso in cui il tabacco venga fumato, in quanto la concentrazione di nicotina nel sangue è senz’altro maggiore e, quindi, aumentano le probabilità di abuso ed i problemi di salute pubblica ad esso correlati.

3.2.2.  Convenzione internazionale per il controllo del tabacco

Sebbene le Convenzioni esistenti non fossero appropriate per una corretta regolamentazione del tabacco, l’OMS ha iniziato a lavorare ad una bozza di convenzione che preveda una strategia  adottabile da parte degli Stati Membri che intendano avviare un’efficace politica di controllo sul tabacco e che tenga conto di tutte le problematiche rilevabili nel contesto internazionale (WHA49.17).

3.2.3.  Riepilogo finale e raccomandazioni

Il tabacco è una sostanza che può generare dipendenza, non ha alcun impiego terapeutico e costituisce un grave problema di salute pubblica. Comunque, a giudicare dalle misure di controllo attuate, dai criteri di classificazione stabiliti e dalle sostanze già sottoposte a controllo, le misure internazionali già adottate per il controllo sui narcotici e sulle sostanze psicotrope non sono facilmente adattabili a tutti i contesti, considerando anche il fatto che, nel momento in cui tali convenzioni sono state adottate, il tabacco costituiva una sostanza additiva naturale ampiamente usata per scopi non terapeutici. Sebbene le informazioni attualmente disponibili su tale sostanza sottolineino che, rispetto al passato, sono notevolmente aumentati i rischi per la salute, il tabacco non soddisfa i criteri di classificazione previsti dagli attuali trattati internazionali per il controllo delle droghe.

Il Comitato ha richiesto che, in ogni riunione, venga illustrato lo stato di avanzamento della redazione della convenzione, finché la stessa non venga approvata e adottata. Si intende in questo modo sottolineare quanto sia grande l’interesse per questa materia e quanto sia urgente avviare un controllo sulle sostanze stupefacenti che costituiscono un serio problema di sanità pubblica a livello internazionale.

3.3  Acido  g-idrossibutirrico (GHB)

L’acido g-idrossibutirrico (GHB), sale di sodio comunemente noto come ossibato di sodio, è un metabolita dell’acido g-aminobutirrico (GABA) e costituisce un componente naturale presente nel cervello umano. Il GHB presenta affinità con almeno due siti di legame situati a livello cerebrale, un sito GHB-specifico  e il recettore GABAB;  chiaramente,  le affinità  con  il  proprio sito specifico

 

sono migliaia, nettamente superiori, quindi, alle affinità con il recettore GABAB. Il GHB interagisce con diversi sistemi neurotrasmettitori, provocando un aumento dei livelli di acetilcolina e serotonina ovvero una diminuzione delle concentrazioni di norepinefrina in alcune specifiche aree cerebrali. Il GHB può produrre effetti simili a quelli prodotti dagli oppioidi; il naloxone riesce a contrastare alcuni di questi effetti, ma non si lega al sito selettivo del GHB né, tantomeno, quest’ultimo si lega ai recettori oppioidi m, d o k. Gli effetti del GHB sul sistema dopaminergico sono complessi; l’inibizione del rilascio di dopamina può provocare un aumento delle concentrazioni di dopamina nei terminali nervosi.

I soggetti che solitamente incorrono nell’abuso di GHB sono i “bodybuilder”, in quanto aumenta il  rilascio dell’ormone somatotropo o GH e, in Europa e negli Stati Uniti, dai giovani poliassuntori (“clubber” e “raver”) che spesso lo assumono combinandolo con degli stimolanti amfetaminici, in quanto provoca stati euforici o allucinatori. La diffusione dell’abuso di GHB in Europa non è sufficientemente documentata ma in diversi paesi (ad esempio, Francia, Svezia, Regno Unito) sono stati notificati casi di abuso di questa sostanza. Negli Stati Uniti sono almeno 500 i casi di abuso notificati, così come rilevato dalle informazioni raccolte dagli organismi governativi, dai centri per il controllo di veleni e gas tossici, dagli ospedali. Molti casi di overdose sono stati attribuiti ad abuso di GHB, inoltre, in 19 casi non sono state rilevate concentrazioni di GHB nei liquidi biologici di alcune persone decedute.

Ø       Raccomandazioni

In diversi paesi europei, il GHB viene impiegato nelle anestesie e nel trattamento della narcolessia e dei disturbi legati alla tossicodipendenza. Il GHB ha incontrato i favori di molti operatori sanitari e, in particolare negli Stati Uniti, è stato tranquillamente venduto come integratore “naturale” nei negozi che vendono cibi macrobiotici. Il mondo medico, comunque, si è dovuto ben presto ricredere, soprattutto alla luce dei rischi e delle problematiche legati all’abuso di tale sostanza. Il GHB, infatti, induce sonnolenza e stato di incoscienza, provoca vertigini, nausea, disturbi visivi,  ipotensione, bradicardia, crisi epilettiche, una grave insufficienza respiratoria e coma. Alla sospensione della somministrazione della sostanza dopo un’assunzione a lungo termine è stata riscontrata una sindrome di astinenza. Diversi casi di overdose hanno richiesto un immediato e sollecito trattamento medico presso le strutture di pronto soccorso, spesso con ricoveri nei reparti di terapia intensiva.

Il GHB si  ottiene  con  un  processo di  sintesi relativamente  semplice di alcune  sostanze a basso

 

 

 

costo. Sebbene i risultati di alcuni studi preclinici non abbiano fornito una risposta uniforme circa il potenziale di abuso di questa sostanza, negli Stati Uniti si è avuto un rilevante aumento dei casi di abuso e alcuni casi sono stati notificati anche in alcuni paesi europei.

Anche un suo derivato chimico, il g-butirrolattone (GBL), è stato oggetto di abuso. GHB e GBL sono chiaramente sostanze che presentano un potenziale di abuso e, per questo motivo, qualora si riesca a disporre di maggiori e più dettagliate informazioni, potrebbero essere classificate tra le sostanza di abuso. Il Comitato ha, pertanto, raccomandato un riesame critico di GHB e GBL.

3.4  4-bromo-2,5-dimetossifenetilamina (2c-b)

Conosciuta anche come 2C-B, questa sostanza è un derivato fenetilaminico strutturalmente simile al 4-bromo-2,5-dimetossi-a-amfetamina (DOB) e al 4-bromo-2,5-dimetossi-amfetamina (DOM) e presenta, inoltre, grandi affinità e selettività con i recettori centrali della serotonina. I risultati di alcuni “radioligand binding” test evidenziano il 2C-B come un agonista del recettore 5-HT2, con un’alta affinità ma minore selettività per i recettori 5-HT2 rispetto al DOB.

I primi casi di abuso di 2C-B sono stati registrati nel 1978 negli Stati Uniti; negli anni seguenti,  alcuni casi sporadici sono stati registrati in Arizona, California, Iowa, Oregon, Pennsylvania e Texas. Laboratori clandestini implicati nella produzione di 2C-B sono stati scoperti in California (1986 e 1994) ed Arizona (1992). Nel 1993, le modalità e la diffusione dell’abuso di tale sostanza hanno subito una drastica trasformazione. Da un non ben definita zona del Sudafrica, con la denominazione “Nexus”, sono pervenuti chilogrammi di 2C-B, cui è seguita una sofisticata campagna promozionale e di distribuzione in Florida. I rapporti esistenti indicano che diverse migliaia di dosi (capsule e pasticche da 5 e 10 mg ) sono state distribuite in 23 stati diversi e 67 città americane. I materiali promozionali allegati alle dosi sottolineavano il fatto che la sostanza fosse assolutamente “naturale” e avesse la proprietà di alleviare gli stati di impotenza, frigidità e diminuzione di libido.

Anche in Australia, Canada, Germania, Giappone, Repubblica di Corea e Regno Unito sono stati documentati casi di uso improprio 2C-B.

Ø       Raccomandazioni

La 4-bromo-2,5-dimetossifenetilamina (2C-B) è una sostanza allucinogena che agisce sul SNC ed è reperibile in diversi paesi. Dal punto di vista strutturale e farmacologico è simile ad altri allucinogeni fenetilaminici. La produzione e l’uso di tale sostanza possono essere incentivati dalla sua relativa facilità di sintesi clandestina e dalla popolarità raggiunta come sostanza in grado di potenziare l’attività sessuale. Il Comitato ha, pertanto, raccomandato un riesame critico di questa sostanza.

 

3.5  n-metil-1-(3,4-metilnediossifenile)-2-butanamina (mbdb)

L’N-metil-1-(3,4-metilendiossifenile)-2-butanamina, anche conosciuta come MBDB, è un isomero posizionale dell’N-etil-tenamfetamina, i cui effetti psicoattivi non sono simili a quelli prodotti dagli allucinogeni classici come l’LSD, mentre sono generalmente simili a quelli prodotti dall’N.a-dimetil-3,4-(metilendiossi) fenetilamina (MDMA). Studi preclinici che utilizzano tecniche di discriminazione degli stimoli effettuati sui ratti indicano che l’MBDB non produce effetti simili a quelli dell’LSD, ma che sia l’MDMA che la tenamfetamina possono sostituire l’MBDB.

Una dose orale di 210 mg di MBDB provoca uno stato di intensa euforia e di grave intossicazione; gli effetti si manifestano rapidamente, con un picco massimo raggiungibile all’incirca 30 min. dopo ingestione della sostanza e con una durata d’azione da 4 a 6 ore. Rispetto all’MDMA, i disturbi della percezione visiva e l’azione stimolatrice sono notevolmente meno pronunciati rispetto all’MDMA.

Negli Stati Uniti, in quanto isomero posizionale della N-etil-tenamfetamina, l’MBDB è classificato nella Tabella I. Casi di abuso di MBDB sono stati registrati in Austria, Belgio, Danimarca, Finlandia, Germania, Irlanda, Italia, Spagna, Tailandia e Regno Unito; mancano, tuttavia, dati  sufficienti ad indicare una situazione rilevante di abuso della sostanza in questione.

Ø       Raccomandazioni

Sebbene, come succitato, non esistano attualmente dati sufficienti indicativi di un rilevante abuso di MBDM, questa sostanza è farmacologicamente e strutturalmente simile all’MDMA e alla N-etil-tenamfetamina. In più di 10 paesi, tra Asia, Europa e Stati Uniti, sono stati registrati casi di uso di MBDB e si sospettano anche casi di abuso, fatto, questo, che comporterebbe dei seri problemi per la salute pubblica, così come accade per l’MDMA. Un riesame critico dell’MBDB è stato, pertanto, consigliato.

3.6   zolpidem (inn)

Lo zolpidem, chimicamente N.N.6-trimetil-2-p-tolilimidazolo [1.2- a] piridin-3-acetamide, è stato sottoposto a riesame preventivo nel 1994 (29a riunione del Comitato di esperti) e si è concluso di sottoporre a sorveglianza regolare questa sostanza, non richiedendo, invece, un suo riesame critico.

Lo zolpidem è un ipnoinducente con una durata d’azione breve immesso sul mercato per la prima volta nel 1988 in Francia. Ha una struttura uguale a quella dell’imidazopiridina e differisce dalle benzodiazepine classiche per la capacità di legarsi ai recettori delle BDZ. Come il diazepam, lo zolpidem accentua la funzione delle sinapsi GABAergiche, con un’efficacia, comunque, qualitativamente e quantitativamente diversa dal diazepam, fatto questo che ci porta a considerare lo

 

 

zolpidem come un’agonista parziale del sito di riconoscimento per le BDZ. Lo zolpidem ha un’affinità con i siti dei recettori w1 maggiore che con i recettori w2. L’azione sedativa di questa sostanza può essere ricollegata ad una minore occupazione dei siti di riconoscimento per le BDZ rispetto a quella che sarebbe necessaria per ottenere effetti miorilassanti e anticonvulsivi. Riesaminando la letteratura disponibile che mette a confronto zolpidem e triazolam, si può, comunque, desumere che lo zolpidem non offre uno specifico vantaggio terapeutico relativamente al trattamento dell’insonnia.

In passato, alcuni studi sui roditori, a seguito di uso discontinuo di zolpidem, non sono riusciti a dimostrare lo sviluppo di una sindrome di tolleranza o di astinenza che, al contrario, è stata rilevata nei babbuini, tra i quali era diffusa la pratica di autosomministrazione della sostanza. Come negli studi sui babbuini, gli studi atti a valutare la predisposizione all’abuso negli esseri umani non evidenziarono differenze tra lo zolpidem e il triazolam. Secondo alcuni autori, comunque, lo zolpidem, in quanto agonista del recettore w1 delle BDZ, comporta un minor rischio di tolleranza e dipendenza rispetto alle BDZ stesse.

Nella recente letteratura sono riportati casi di dipendenza da zolpidem, diversamente da quanto accaduto nel passato, quando si credeva che questa sostanza avesse un potenziale tossicomanigeno inferiore rispetto alle BDZ. Il suo impiego terapeutico si è andato sempre più diffondendo e, di conseguenza, in alcuni paesi in cui è stato avviato un sistema di monitoraggio delle droghe, sono stati registrati casi di astinenza e dipendenza con manifestazione di effetti dannosi. In Germania, dal dicembre 1997, sono stati notificati 19 casi di dipendenza e 11 casi di astinenza. Compilando il  questionario inviato dall’OMS, la Svezia ha indicato 9 casi di dipendenza, mentre l’Armenia un solo caso. La Svizzera ha comunicato alcuni casi di dipendenza, peraltro non confermati. Altri 16 paesi hanno attestato la presenza dello zolpidem sul mercato, senza però essere in grado di accertare i casi di dipendenza ed abuso vero e proprio.

Ø       Raccomandazioni

Sebbene i risultati di alcuni studi condotti su roditori abbiano dimostrato che lo zolpidem ha un potenziale d’abuso inferiore rispetto alle BDZ, studi condotti sugli uomini ed i babbuini non hanno confermato tale ipotesi e, come è regola generale, quando i risultati di studi diversi appaiono contraddittori, bisognerebbe tenere conto soprattutto di quelli condotti sugli uomini.

Lo zolpidem non sembra essere oggetto di attività illecite; soltanto alcuni paesi, secondo quanto riportato in alcuni rapporti che riassumono i dati ottenuti dal sistema di monitoraggio sulle droghe, hanno riportato effetti dannosi dovuti a impiego terapeutico di questa sostanza. Occorre, comunque,

 

 

sottolineare che questi rapporti risalivano al 1996, anno in cui il Comitato di esperti si è riunito e, in questa sede, non ha ritenuto di dover porre all’attenzione internazionale il rischio legato all’uso di zolpidem, in quanto i casi riportati non sembravano così gravi, anche se in seguito i casi sono sicuramente aumentati a causa del maggior utilizzo terapeutico della sostanza. È’ probabile che dati più precisi e dettagliati siano disponibili a partire dal 2000, anno in cui il Comitato di esperti si riunirà di nuovo e, con ogni probabilità, raccomanderà un riesame critico dello zolpidem. (1)

3.7  Altre sostanze da riesaminare

Secondo quanto espresso dal Comitato, le seguenti sostanze dovranno essere sottoposte ad un preventivo riesame: amfepramone (dietilproprione), carisoprodolo, dronabinolo, tramadolo. A queste, inizialmente, erano stati aggiunti anche gli inibitori della serotonina ma, dopo un breve dibattito, il Comitato ha deciso di non riesaminarli. Il Comitato si è mostrato favorevole ad un riesame critico dei fuscelli di papavero, così come richiesto dall’International Narcotics Control Board.

 

4. ULTERIORI PROPOSTE

4.1  revisione delle linee guida

Il Comitato ha altresì raccomandato che le linee guida formulate nel 1990 fossero riviste e modificate in modo da poter fornire uno strumento che consenta una maggiore libertà di azione e una migliore e più precisa identificazione delle sostanze da sottoporre a riesame critico, nonché  le raccomandazioni migliori per una loro eventuale riclassificazione, soprattutto quanto riguarda le sostanze prodotte clandestinamente e quelle che, d'altronde prive di una qualsiasi utilità terapeutica, costituiscono un grave rischio per la salute pubblica e per la società in generale. Occorre raccogliere, con la stessa cura e attenzione, non solo i dati chimici e farmacologici, ma anche quelli psichiatrici e clinici.

4.2  nomenclatura delle sostanze

Il Comitato ha spesso rilevato delle incongruenze nella nomenclatura delle sostanze elencate nelle Tabelle della Convenzione del 1971. Discutendo su questo argomento, è stata sollevata la questione di una possibile confusione tra gli acronimi designanti le sostanze nella Tabella I, così come fatto osservare dalla Conferenza Internazionale sulla Tossicodipendenza e sui Traffici Illeciti tenutasi nel 1987 (6). La mancanza di chiarezza e di precisione ha dato luogo ad interpretazioni contrastanti delle singole Tabelle, soprattutto per quanto concerne la designazione delle sostanze psicotrope da classificare. Per sopperire a questa  situazione, il Comitato  ha proposto che gli organismi internazio

 

 

li preposti a questo compito riesaminassero la nomenclatura di tutte le sostanze elencate nella Convenzione del 1971, tenendo altresì conto delle incongruenze riscontrate anche nelle Convenzioni del 1961 e del 1988.

 

RINGRAZIAMENTI

Il Comitato intende ringraziare i seguenti membri dell’OMS per il contributo dato alla dibattito: il dr. X. Zhang, Medicina Tradizionale e il sig. G. Burci. Ufficio del Consulente legale.

Si ringrazia, altresì, la dr. G. Feusser, United States Drug Enforcement Administration, Arlington, VA, USA per il suo contributo alla stesura dei documenti di lavoro della riunione.

 

RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

1.       Revised guidelines for the WHO review of dependence-producing psychoactive substances for international control. In: Executive Board, eighty-fifth session, Geneva, 15-24 January 1990: resolutions and decisions annexes. Geneva, World Health Organization, 1990, Annex 7 (unpublished document EB85/1990/REC/1)

2.       Single convention on narcotic drugs, 1961, as amended by the 1972 protocol amending the single convention on narcotic drugs, 1961 United Nations, 80-43678

3.       Convention on psychotropic substances, 1971 United Nations, V, 93-88220

4.       WHO Expert Committee on Drug Dependence, Seventeenth Report, Geneva World Health Organization, 1970 (WHO Technical Report Series, No. 437)

5.       WHO Expert Committee on Drug Dependence, Twenty-ninth Report, Geneva World Health Organization, 1995 (WHO Technical Report Series, No. 856)

6.       Declaration of the International Conference on Drug Abuse and Illicit Trafficking and comprehensive multidisciplinary outline of future activities in drug abuse control. New York, United Nations, 1988.

 

 

 

 

 

 

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(1) Un membro del Comitato, il Professor U. Rydberg ha espresso le sue riserve in merito all’utilità di tale riesame. Lo zolpidem è sicuramente efficace come ipnoinducente e sono stati registrati ben pochi casi di insorgenza di effetti collaterali. Inoltre, non si ha testimonianza di un’attività illecita legata a tale sostanza. Secondo Rydberg, quindi, gli svantaggi di un eventuale riesame non farebbero che minimizzare i vantaggi terapeutici dello zolpidem.

 

 

 

ALLEGATO

 

LETTERA INVIATA AL SEGRETARIO GENERALE DELLE NAZIONI UNITE CONCERNENTE LA PROPOSTA AVANZATA DAL GOVERNO SPAGNOLO (1)

Negli ultimi anni abbiamo assistito al diffondersi sempre più allarmante del fenomeno della produzione, del traffico e dell’uso illecito di droghe, soprattutto sintetiche.

Questo fenomeno interessa un gran numero di paesi e si sta rapidamente diffondendo e sviluppando ramificazioni internazionali. E’ per questo motivo che occorre urgentemente mettere in atto dei meccanismi di prevenzione che, rispettando il diritto internazionale, ne prevengano l’ulteriore diffusione.

Le droghe sintetiche sono facili da produrre, è infatti sufficiente modificare la struttura chimica di uno stimolante di tipo amfetaminico per ottenere un nuovo prodotto finale, che sarà quanto prima introdotto nel mercato delle sostanze illecite e diffuso principalmente tra i giovani. E’ chimicamente possibile ottenere un gran numero di strutture modificate in cui la composizione base della amfetamina rimanga invariata.

Sebbene alcuni derivati siano soggetti al controllo, secondo quanto stabilito dalla Convenzione delle Nazioni Unite sulle sostanze psicotrope del 1971 (ad esempio, MDMA, MDA, MDE e DOB), altri sono attualmente ancora esenti da qualsiasi tipo di controllo (ad esempio, MBDB) (2)

Alla luce di queste considerazioni, il Governo spagnolo riterrebbe opportuno che la Convenzione del 1971 possa predisporre meccanismi atti a prevenire l’immissione sul mercato di nuove sostanze psicotrope.

La classificazione di una sostanza nelle singole Tabelle comporta un procedimento molto lungo e articolato e, quindi, spesso non si riesce a prevenire la produzione di nuove sostanze da composti chimici similari.

Il Governo spagnolo riterrebbe opportuno avviare un dibattito sul controllo delle droghe sintetiche attraverso le Tabelle della Convenzione, sì da poter aumentare il controllo sulla produzione e il traffico di queste sostanze.

Pertanto, convinto della necessità di adottare il sistema delle Tabelle per tutte le sostanze psicotrope che possano rivelarsi tossicomanigene, il Governo spagnolo, con il testo qui di seguito riportato, intende aggiungere alle Tabelle I e II della Convenzione del 1971 i composti chimici di isomeri, sali, esteri ed eteri delle sostanze psicotrope, nonché qualsiasi altro composto la cui composizione chimica sia stata modificata e che provochi effetti simili a quelli prodotti dalla sostanza originale:

 

 

           

“Gli isomeri delle sostanze psicotrope elencate in questa Tabella, ad eccezione di quelli espressamente esclusi, laddove sia possibile accertare l’esistenza di questi isomeri all’interno della specifica nomenclatura chimica in questa Tabella;

            gli esteri e gli eteri delle sostanze psicotrope elencate in questa Tabella, a meno che non siano classificate in una Tabelle diversa, laddove sia possibile accertarne l’esistenza;

            i sali delle sostanze psicotrope elencate in questa Tabella, inclusi i sali di esteri, eteri ed isomeri secondo le condizioni suindicate, laddove sia possibile accertare la formazione di tali sali;

            qualsiasi altro composto chimico che, modificato, produca effetti sull’organismo simili a quelli prodotti dal precursore, già peraltro sottoposto a controllo”.

Oltre a quanto sopra proposto, occorrerebbe sottolineare alcuni altri elementi importanti di questa proposta:

(1)     l’acquisizione di appositi strumenti legali che consentano di potenziare l’azione intrapresa contro le organizzazioni operanti nel traffico di droghe, prevenendo altresì la possibilità che si vengano a produrre forme alterate di sostanze esistenti e che, soprattutto, queste sfuggano al controllo necessario, considerato che questi nuovi prodotti provocano effetti simili a quelli del precursore;

(2)     garantire alle singole Corti di giustizia le basi scientifiche e legali più idonee per poter  predisporre un’equa ed efficace risposta al problema dei nuovi stimolanti amfetaminici immessi sul mercato;

(3)     attuando delle campagne di prevenzione sulle nuove droghe sintetiche, ciascun Governo dovrebbe evitare che vengano utilizzati criteri d’azione tra loro discordanti e incompatibili;

(4)     i sistemi sanitari dei singoli Stati Membri delle Nazioni Unite dovrebbero poter essere in grado di predisporre una risposta che, tenendo conto delle leggi in vigore, consenta loro di formulare modalità di trattamento e strategie di prevenzione specifiche per far fronte all’uso delle droghe sintetiche;

(5)     la presente proposta potrebbe in qualche modo prevenire la possibilità che alcune delle organizzazioni attive nel traffico delle droghe illecite modifichino queste sostanze in modo tale che la sostanza chimica ottenuta arrivi a provocare effetti simili alla sostanza base, ottenuti   modificando chimicamente la struttura molecolare originale ovvero utilizzando isomeri ottici, posizionali o di altro tipo.

Con questa proposta, così come previsto dall’articolo 2 della Convenzione delle Nazioni Unite sulle sostanze psicotrope del 1971,  il Governo spagnolo  intende  avviare il  processo di emendamento

delle Tabelle I e II.

Nell’attesa di ricevere un Vs. cortese riscontro, si inviano i più cordiali saluti

                                                                              Gonzales Robles Orozco

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(1)     Il testo qui riportato è una traduzione della proposta del Governo spagnolo

(2)     MDMA= N,a-dimetil-3,4-(metilendiossi)fenetilamina

MDA= tenamfetamina

MDE= N-etil-a-metil-3,4-(metilendiossi)fenetilamina

DOB= 4-bromo-2,5-dimetossi-a-metilfenetilamina

MBDB= N-metil-1-(3,4-metilendiossifenil)-2-butamina