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XXXI°
RAPPORTO DEL COMITATO DI ESPERTI DELL’OMS SULLA TOSSICODI PENDENZA Il Comitato di esperti
dell’OMS sulla tossicodipendenza, composto da autorità internazionali nel campo
medico e farmaceutico delle sostanze psicoattive (vedi elenco di seguito
riportato)
e riunitosi per la prima volta nel 1949, ha avuto un ruolo fondamentale nel
sistema mondiale per il controllo delle droghe. Ha, tra l’altro, proposto una
classificazione delle sostanze psicoattive che tenesse conto delle convenzioni
in vigore nei diversi periodi - convenzioni che, d’altro canto, il Comitato
stesso ha contribuito a formulare. Nel presente rapporto, il
Comitato ha proceduto al riesame di tre sostanze, già peraltro identificate,
per un loro inserimento nelle apposite tabelle, nonché all’indicazione di altre
sostanze che, in futuro, potrebbero essere soggette a riesame. E’ stata,
altresì, valutata la proposta avanzata dal Governo spagnolo di estendere il
sistema di controllo anche a isomeri, esteri, eteri e ad altre sostanze
farmacologiche analoghe a quelle già poste sotto controllo. E’ stata infine
messa in discussione la praticabilità dei controlli sul tabacco alla luce delle
convenzioni attualmente in vigore. Membri del Comitato di
esperti: §
Prof. Cai Zhi-Ji, National Institute
on Drug Dependence, Beijing Medical University, Beijing – Cina §
Dr. Das Gupta, Ministry of Health
and Family Welfare, Nuova Dehli – India §
Dr. P.O. Emato, GRA, Benin – Nigeria
(Presidente) §
Prof. U. Rydberg, Department of
Clinical Neuroscience, Clinical Alcohol and Drug Addiction Research, Magnus
Huss Clinic Karolinska Hospital, Stoccolma – Svezia §
Dr. E.M. Sellers, Professore in
Farmacologia, Medicina e Psichiatria, Centre for Research in Women’s Health,
Women’s College Hospital, University of Toronto, Toronto, Ontario – Canada
(co-relatore) §
Prof. W. Wieniaski, Presidente
Polish Pharmacopoeia Commission, Varsavia – Polonia (co-relatore) Rappresentanti di altre
organizzazioni: §
International Council on Alcohol and
Addictions (ICAA) Dr. L. Ramström, Losanna – Svizzera §
International Criminal Police
Organization (ICPO/INTERPOL) Sig. P. Grand, Specialized Officer Drugs
Sub-Directorate, Lione – Francia §
International Federation of
Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFFMA) Sig.ra M. Cone, Vice-President for Scientific Affairs,
Ginevra – Svizzera §
International Narcotics Control
Board (INCB) Dr. N. Cortes-Maramba, Member, Vienna – Austria §
United Nations International Drug
Control Programme (UNDCP) Dr. H. Stead, Technical Adviser, Vienna – Austria §
World Psychiatric Association (WPA) Prof. N. Sartorius, President, Ginevra - Svizzera Segreteria §
Dr. J.E. Idänpään-Heikkilä,
Director, Division of Drug Management and Policies, WHO, Ginevra – Svizzera §
Mr. T. Yoshida, psychotropic and
Narcotic Drugs, Division of Drug Management and Policies, WHO, Ginevra –
Svizzera (Segretario) §
Dr. K.D. Hutchinson, Drug Science
Specialist, Office of Diversion Control, Drug Enforcement Agency, Washington DC
– USA (Consigliere pro-tempore) §
Dr. M. Klein, Center for Drug
Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Rockville MD USA (consigliere pro-tempore) §
Dr. K. Szendrei, Professor Emeritus,
Albert Szent-Györgyl University, Szeged – Ungheria (consigliere pro-tempore) INTRODUZIONE Il Comitato di esperti
dell’OMS sulla tossicodipendenza si è riunito a Ginevra dal 23 al 26 giugno
1998. La riunione è stata aperta dal dr. V.K. Lepakhin, Vicedirettore generale,
il quale ha sottolineato il ruolo significativo del Comitato nell’ambito del
sistema internazionale di controllo delle droghe. E, infatti dal 1948, anno di
costituzione dell’OMS, che il Comitato si è visto assegnare l’incarico di
valutare, dal punto di vista medico e scientifico, il potenziale d’abuso delle
sostanze tossicomanigene e di fornire
pareri e suggerimenti alla Commissione sui narcotici delle Nazioni Unite per
quanto attiene alle modalità di controllo da adottare a livello internazionale.
La prima riunione dell’allora Comitato di esperti sulle sostanze psicoattive si
è tenuta nel 1949 e , in questa sede, il Comitato ha avuto il compito di
riesaminare alcuni narcotici. Da allora, il Comitato ha spesso cambiato nome e
quello attuale è stato stabilito nel corso della XVIa riunione del
1968. Dal momento dell’entrata in vigore della Convenzione sulle sostanze
psicotrope nel 1976, il Comitato ha avuto il compito di valutare non soltanto i
narcotici, ma anche le sostanze psicotrope. Le raccomandazioni proposte
riguardo il reale controllo esercitato sulle sostanze riesaminate vengono
spesso considerate “raccomandazioni per una classificazione nelle Tabelle”,
così vengono, infatti, definite dalle Convenzioni gli elenchi delle sostanze
controllate. Le suddette raccomandazioni sono state accolte dalla Commissione sui narcotici, senza modificazioni rilevanti ad eccezione di alcuni casi specifici. Procedendo
in questo modo, l’OMS e l’ONU hanno classificato 115 narcotici e 111 sostanze
psicotrope. Risulta, quindi, palese che il Comitato svolge un ruolo
fondamentale nell’aggiornamento continuo del sistema internazionale di
controllo delle droghe. Il dr. Lepakhin ha altresì sottolineato l’alto livello
di imparzialità e di obiettività necessario per il riesame delle sostanze,
tenuto adeguatamente conto delle significative implicazioni commerciali che
tali raccomandazioni potrebbero avere. Il dr. Idanpaan-Heikkila,
Direttore della “Division of Drug Management and Policies”(OMS) ha illustrato
la funzione normativa della sua Divisione nel contesto farmaceutico e la
correlazione esistente tra il lavoro svolto dal Comitato e tutte le attività ad
esso correlate. 2. RIESAME CRITICO DELLE SOSTANZE PSICOATTIVE 2.1 criteri di classificazione Nel fornire alcuni consigli
utili per una corretta classificazione delle sostanze, il Comitato ha tenuto
conto sia delle principali convenzioni esistenti in tema di controllo delle
droghe, sia delle linee guida adottate dal Consiglio Direttivo dell’OMS (1).
Ha, inoltre, ripreso in considerazione i criteri di classificazione già
adottati in passato, in modo da rendere omogenea e coerente nel tempo
l’applicazione delle convenzioni per il controllo sulle droghe. Riportiamo, qui di seguito,
alcuni elementi essenziali di questi criteri. 2.1.1 Narcotici Le linee guida del Consiglio
Direttivo raccomandano che, per tutte le sostanze che soddisfano i criteri
previsti dalla Convenzione Unica sui Narcotici del 1961, il Comitato in primo
luogo stabilisca se la sostanza in esame comporta effetti simili a quelli
prodotti da morfina, cocaina o cannabis ovvero se essa sia convertibile in una
sostanza già classificata che produca i medesimi effetti. Qualora entrambe
queste condizioni siano soddisfatte, il Comitato dovrebbe stabilire se la
sostanza: -
manifesti
lo stesso potenziale di abuso ed effetti dannosi simili a quelli prodotti dalle
sostanze già classificate nella Tabella I o II ovvero -
sia
convertibile in una sostanza già elencata nella Tabella I o II. E’ assolutamente necessario
determinare quale delle due condizioni sia più plausibile, in quanto la
Convenzione Unica sui Narcotici del 1961 ritiene che tale affinità a droghe già
classificate nella Tabella I o II costituisca il criterio base di cui tener
conto per ogni eventuale classificazione delle sostanze. Le sostanze sono
classificabili come segue: - Tabella I o II se
una sostanza ha un potenziale d’abuso e produce effetti dannosi compa rabili ad una delle sostanze classificate in
queste Tabelle ovvero se è convertibile in una sostanza anch’essa già
classificata; Una sostanza presente nella Tabella I potrebbe essere classificata
anche nella Tabella IV, nel caso in cui si rilevi che tale sostanza: - Tabella IV “abbia
un potenziale d’abuso ben determinato e produca effetti dannosi….e che tale
predisposizione non sia in qualche modo controbilanciata dalla constatazione
che tale sostanza garantisca un effettivo vantaggio terapeutico non ottenibile con l’uso delle altre sostanze
incluse nella Tabella IV”. (2) La Tabella III contiene
esclusivamente alcuni preparati che non contengono i composti specifici
contenenti le sostanze elencate nella Tabella I o II. Riportiamo, a titolo
esemplificativo, alcuni dei narcotici elencati nelle tre tabelle della
Convenzione del 1961: Tabella I cannabis,
cocaina, eroina, morfina, petidina Tabella II codeina,
deidrocodeina, folcodina Tabella IV cannabis,
eroina 2.1.2 Sostanze psicotrope La Convenzione sulle
Sostanze Psicotrope del 1971 definisce il ruolo dell’OMS nel processo di
classificazione delle sostanze che soddisfino i seguenti criteri: “Qualora riscontri che: (a)
la
sostanza ha la potenzialità di determinare (i)
(1)
uno stato di dipendenza, e (2) un’alterazione
del SNC, con insorgenza di allucinazioni o disturbi motori, disturbi della
psiche, alterazioni del comportamento, della percezione, dell’umore ovvero (ii)
uno
stato di abuso o effetti dannosi simili a quelli prodotti dalle sostanze
classificate nelle Tabelle I, II, III o IV; (b)
se
la sostanza provochi o abbia la potenzialità di provocare uno stato di abuso e,
quindi, possa costituire un problema sociale e di sanità pubblica che
giustifichi la collocazione della sostanza sotto il controllo internazionale, l’OMS comunicherà
alla Commissione sui Narcotici
la propria valutazione della sostanza, indican done il potenziale d’abuso,
un suo eventuale impiego terapeutico, fino a che punto tale sostanza possa
comportare un serio problema sociale e di sanità pubblica, fornendo altresì
alcune raccomandazioni sulle misure di controllo più appropriate da adottare”. (3) Per quanto concerne la
scelta di una Tabella in particolare, il Comitato di esperti è ricorso ad
alcuni criteri supplementari fissati
nel corso della XVIIa riunione tenutasi nel 1969, nel
contesto del dibattito concernente il nuovo sistema internazionale per il
controllo sulle sostanze psicotrope che, allora, era stato appena avviato: - Tabella I Sostanze che, considerato il loro potenziale d’abuso,
comportano senza dub bio un grave rischio per la salute pubblica e che,
inoltre, hanno un limitato, se non addirittura inesistente impiego terapeutico. - Tabella II Sostanze
il cui potenziale d’abuso comporta un rischio sostanziale per la salu te pubblica
ed hanno un limitato o modesto impiego terapeutico. - Tabella III Sostanze
il cui potenziale d’abuso comporta un rischio sostanziale per la salu te
pubblica ed hanno un modesto o rilevante impiego terapeutico. - Tabella IV Sostanze
il cui potenziale d’abuso comporta un rischio minore ma, comunque,
significativo per la salute pubblica ed hanno un minimo o rilevante impiego
terapeutico” (4) Il Comitato ha riaffermato
questi criteri nel corso della XXIXa riunione tenutasi nel 1994 ed
ha, altresì, elaborato le seguenti linee guida supplementari: “Nel caso in cui i criteri fissati nel 1969 possano avere
solo un’applicazione parziale, per la classificazione di una sostanza
bisognerebbe tener conto soprattutto del rischio per la salute pubblica che
essa comporta, piuttosto che di un suo eventuale impiego terapeutico. Inoltre, qualora i criteri
succitati siano totalmente soddisfatti, occorrerebbe fornire ulteriori raccomandazioni per una corretta
classificazione delle sostanze nella Tabella I”. (5) Quando il potenziale d’abuso
di una sostanza psicotropa comporta un rischio “significativo” per la salute
pubblica, la sostanza in questione andrebbe classificata nella Tabella IV,
senza tener assolutamente conto di un suo eventuale impiego terapeutico. Se,
invece, il livello di rischio per la salute pubblica è “sostanziale”, la
sostanza potrebbe essere classificata nella Tabella II o nella III, a seconda
del suo impiego terapeutico. In teoria, è inammissibile includere nella Tabella
I una sostanza che abbia un impiego terapeutico; tuttavia, il mancato
accertamento dell’utilità terapeutica, da solo, non comporterebbe
necessariamente l’inclusione della sostanza nella Tabella I, occorrerebbe
infatti accertarsi che il potenziale d’abuso non costituisca “un rischio particolarmente
serio” per la salute pubblica e per la società in genere. Riportiamo, a titolo
esemplificativo, alcune delle sostanze psicotrope classificate nelle quattro
tabelle della Convenzione del 1971: - Tabella I (+)-lisergide (LSD), mescalina - Tabella II amfetamine (1),
metilfenidato, secobarbitale - Tabella III amobarbitale, pentobarbitale,
flunitrazepam - Tabella IV la maggior parte delle
benzodiazapine, fenobarbitale, pemolina 2.2
Diidroetorfina
(2) Ø
Identificazione della sostanza La diidroetorfina (CAS 14357-76-7),
chimicamente 7,8-diidro-7-a-[1-(R)-idrossi-1-metilbutil]-6,14-endo-etanotetraidroripavina. Ø
Precedente riesame Nel corso del XXX° meeting
tenutosi nel 1996, il Comitato ha espressamente consigliato un riesame di
questa sostanza. Ø
Similarità con altre sostanze ed effetti sul SNC Dal punto di vista chimico,
la diidroetorfina è simile all’etorfina, sostanza già inclusa nella Tabella I
della Convenzione del 1961. Dal punto di vista farmacologico, alcuni studi
condotti sugli animali hanno dimostrato che questa sostanza è un analgesico
molto potente, rispettivamente 6000 e 11.000 volte più potente della morfina
nei ratti e nei conigli sottoposti al test. Il picco massimo dell’effetto
analgesico si raggiungeva 15 minuti dopo inoculazione sottocutanea della
sostanza e la durata d’azione variava da 60 a 90 minuti, un periodo minore,
quindi, rispetto alla morfina (120-150 minuti). Sottoposta a “radioligand
binding assay”, la diidroetorfina ha evidenziato proprietà di antagonismo
selettivo del recettore m-oppioide Ø
Potenziale tossicomanigeno della sostanza In alcuni studi sugli
animali si è evidenziato il potenziale tossicomanico della diidroetorfina, che,
infatti, può generare una forte dipendenza psicologica, da 5000 a 10000 volte
superiore rispetto alla morfina nei ratti che volontariamente si
autosomministravano la sostanza –; da 500 a 100 volte superiore nelle scimmie e
da 8000 a 1000 volte superiore a morfina ed eroina nei ratti sottoposti a test di
“drug-discrimination”. Al contrario, risulta decisamente scarsa la potenzialità
di questa sostanza di generare una dipendenza fisica. I sintomi di astinenza
indotti dalla sostanza nei
ratti _________________________________________________________________________________________________________ (1) Il termine “amfetamine” si
riferisce ad amfetamina, metamfetamina e loro stereoisomeri. Questi termini
vengono spesso usati nel presente rapporto, preferendoli rispetto alla versione INN in quanto maggiormente
usati dagli operatori del settore. (2) Nei termini composti contenenti
sia un prefisso chimico che un prefisso INN, quest’ultimo viene differenziato
con l’uso del corsivo. sottoposti a “jumping test”
(valutazione dell’effetto analgesico) risultarono meno gravi rispetto a quelli
prodotti dalla morfina, così come avvalorato dai risultati conseguiti nei test
effettuati sulle scimmie per valutare alcune fasi diverse dell’astinenza. Ø
Potenziale d’abuso reale e/o presunto E’ solo nel 1992, quando la
diidroetorfina è stata immessa sul mercato cinese, che si è cominciato a
parlare di abuso relativamente a questa sostanza che, benché utilizzata
soprattutto come analgesico, è stata usata anche per trattare la sindrome di
astinenza da oppiacei. L’abuso di diidroetorfina è andato rapidamente
diffondendosi nel nostro paese e, secondo quanto riportato in alcuni studi
epidemiologici, le motivazioni che spingono un soggetto a fare abuso di questa
sostanza sono iatrogene e sociali. Alcuni soggetti hanno iniziato ad assumere
la diidroetorfina a scopo terapeutico, aumentandone progressivamente le dosi a
seguito del rapido sviluppo della tolleranza; il notevole potenziale
tossicomanigeno della diidroetorfina ha indotto questi soggetti ad abusarne.
Soggetti che presentavano abuso da oppiacei hanno iniziato ad assumere questa sostanza
in sostituzione dell’eroina, in quanto, con costi decisamente inferiori e
controlli meno severi, induceva una maggiore dipendenza psicologica. Ø
Impiego terapeutico Nel 1992, la diidroetorfina
è stata registrata in Cina come potente analgesico. Considerata la durata
d’azione decisamente breve di questa sostanza, non si evidenziano proprietà
terapeutiche rilevanti come trattamento sostitutivo per l’astinenza da
oppiacei. Ø
Raccomandazioni La diidroetorfina è un
potente agonista del recettore m per gli oppioidi.
Considerate le sue proprietà farmacologiche, il potenziale tossicomanigeno
rilevato da test condotti sugli animali, le modalità di abuso riscontrate in
Cina, si può affermare che la diidroetorfina determina una predisposizione
all’abuso e produce effetti dannosi simili a quelli prodotti dalle sostanze
classificate nella Tabella I della Convenzione del 1971. E’ per questo motivo
che se ne consiglia l’inclusione in questa stessa Tabella. 2.3 Efedrina Ø
Identificazione della sostanza L’efedrina (1-fenil-2-metilaminopropano-1-olo)
esiste in quattro forme stereoisomeriche e due corrispondenti miscele
racemiche. Le prime quattro forme vengono abitualmente designate come l-efedrina, d-efedrina, l-pseudoefedrina, d-pseudoefedrina ma, al momento, vendono descritte, rispettivamente, come
(-)-efedrina, (+)-efedrina, (-)-pseudoefedrina, (+)-pseudoefedrina. La formula chimica
dell’efedrina è (1R,2S)-1-fenil-2-metilaminopropano-1-olo; quella delle forme
racemiche o (±) efedrina è
(1RS,2SR)-1-fenil-2-metilaminopropano-1-olo. Ø
Precedente riesame Nel corso del XXX° meeting
tenutosi nel 1996, il Comitato ha espressamente consigliato un riesame di
questa sostanza. Ø
Similarità con altre sostanze ed effetti sul SNC L’efedrina, dal punto di
vista chimico e farmacologico, è simile alle amfetamine e alla catina, vale a
dire alla (+)-norpseudoefedrina. E’ un agonista dei recettori
a- e b- adrenergici e incrementa
il rilascio di norepinefrina. L’efedrina ha generalmente un’azione stimolante
sul SNC meno potente rispetto alle amfetamine; risulta sicuramente più efficace
come broncodilatatore. L’efedrina determina uno
stato di agitazione motoria e prontezza mentale, diminuisce il senso di fatica
e l’appetito e, qundi, favorisce la riduzione di peso corporeo. Ø
Potenziale tossicomanigeno della sostanza Nei soggetti con una storia
di abuso di sostanze, la (-)-efedrina, (+)-amfetamina (INN=desamfetamina).
(+)-metamfetamina (INN=metamfetamina), fenmetrazina e il metilfenidato, se
inoculati sottocute, producevano un aumento della frequenza respiratoria e
della pressione arteriosa e altri tipi di effetti sul comportamento, tra i
quali l’euforia. Le suddette sostanze differivano solo per le peculiari
potenzialità evidenziate. Si è passati, quindi, a
studiare gli effetti della somministrazione orale/per os dell’efedrina. Anche
in questo caso, la (-)-amfetamina (INN=levamfetamina) e gli altri stimolanti
amfetaminici si differenziavano dall’efedrina solo per le peculiari
potenzialità evidenziate. Infatti, la (-)-efedrina era 5 volte meno potente
dell’amfetamina nel produrre effetti fisici e comportamentali simili a quelli
prodotti dalle amfetamine, ma comunque più potente dell’amfepramone
(dietilpropione). Nelle scimmie rhesus
addestrate ad auto-somministrarsi cocaina, la (-)-efredina rivelava percentuali
di risposta maggiori rispetto alla salina nei test di sostituzione; nei ratti
addestrati a discriminare tra cocaina e placebo, la (-)-efredina si è
trasformata in cocaina, sebbene in percentuale leggermente inferiore rispetto
alla (+)-amfetamina. L’efedrina si è trasformata in cocaina e (+)-amfetamina in
altri test di “drug-discrimination” sui ratti. Nelle scimmie addestrate ad
auto-somministrarsi amfetamina, una
dose orale di 10 mg di
efedrina racemica era stata
individuata come amfetamina; nelle scimmie addestrate ad
auto-somministrarsi cocaina, invece, la (-)-efedrina racemica produceva
determinati effetti di rinforzo. La (+)- efedrina risultò meno efficace e
potente rispetto a (-)-isomero nella capacità di metabolizzare in amfetamina. Ø
Potenziale d’abuso reale e/o presunto Dei 50 paesi che hanno
restituito debitamente compilato il questionario inviato loro dall’OMS, 46
riferivano un uso terapeutico di efedrina; tra questi, i seguenti 12 paesi
hanno registrato casi passati e presenti di abuso e di traffico illecito,
probabilmente associato, quest’ultimo, ad abuso della sostanza stessa: Belgio,
Burkina Faso, Cina, Costa Rica, Germania, Finlandia, Francia, Irlanda,
Slovacchia, Sudan, Tailandia, Stati Uniti. Sebbene le informazioni al riguardo
siano decisamente scarse e difficili da raccogliere, la diffusione dell’abuso
di efedrina e dei suoi derivati è tale che alcuni governi, soprattutto nel
continente africano, si sono visti costretti ad adottare dei sistemi di
controllo. Negli Stati Uniti sono stati riportati casi di abuso di prodotti
combinanti efedrina e preparati erbacei. Il Comitato è stato
prontamente informato del problema riguardante l’uso improprio dell’efedrina.
In particolare, nel materiale fornito dall’International Narcotics Control
Board è risultato evidente che un gruppo ristretto di paesi rifornisce gli
altri e che, all’interno di questo gruppetto, si evidenzia una discordanza
palese tra le quantità della sostanza richieste per uso lecito e le quantità
importate, discordanza che lascia presumibilmente intuire l’esistenza di un uso
diverso da quello terapeutico e, probabilmente, un abuso. L’efedrina viene
utilizzata anche come precursore per la sintesi di metamfetamine e, per questo
motivo, esportata ed importata sotto forma di dosi prestabilite. Ø
Impiego terapeutico L’efedrina viene solitamente
usata come broncodilatatore nel trattamento sintomatico del broncospasmo
reversibile, che può manifestarsi congiuntamente ad asma, bronchiti, enfisema
ed altre patologie polmonari ostruttive. Per le sue proprietà
cardiostimolatrici e gli effetti vasocostrittori, l’efedrina è stata usata per
via parenterale nel trattamento dell’ipotensione e dello shock ipovolemico.
Viene, invece, meno comunemente usata per il trattamento dell’obesità, di
difficoltà motorie ed enuresi. Il diffondersi dell’uso
terapeutico dell’efedrina è testimoniato dal fatto che il 92% dei paesi che
hanno risposto al questionario dell’OMS (46/50 paesi) hanno dato indicazioni al
riguardo. Alcuni paesi hanno sottolineato la presenza sul mercato di un grande
numero di prodotti farmaceutici contenenti efedrina, spesso in combinazione con
altre sostanze. Ø
Raccomandazioni Sulla base delle
informazioni disponibili riguardo il profilo farmacologico, il potenziale
tossicomanigeno e di abuso dell’efedrina, si è ritenuto di affrontare i
problemi di salute pubblica e sociali correlati all’abuso di tale sostanza,
principalmente in quei paesi africani in cui la situazione è decisamente seria. Il Comitato ha, pertanto,
raccomandato l’inclusione della (-)-efedrina e delle altre sostanze racemiche
nella Tabella IV della Convenzione del 1971 ((+)-isomero è notevolmente meno
potente di (-)-isomero). Il Comitato ha altresì specificato che, secondo quanto
previsto dalla Convenzione del 1971, per i prodotti contenenti efedrina
dovrebbe essere prevista l’esenzione. Il Comitato ha appurato
l’esistenza della sovrapposizione di alcune questioni giurisdizionali tra la
Convenzione del 1971 e quella del 1988 (1) che possono
effettivamente rendere più difficile l’attuazione, a livello internazionale, di
una regolamentazione efficace. Il rapporto esistente tra
queste Convenzioni e la loro interpretazione devono essere ulteriormente
approfondite da parte degli appropriati organismi internazionali esistenti, tra
cui l’OMS e l’International Narcotics Control Board (Dipartimento
Internazionale per il controllo sui narcotici). Il Comitato ha altresì
incaricato i due organismi succitati sviluppino le idonee modalità per mettere
in guardia gli Stati Membri che esportano formulazioni farmaceutiche
dell’efedrina sulle potenzialità di abuso dell’efedrina e del suo utilizzo come
precursore di stimolanti illeciti. 2.4 remifentanile (inn) Ø
Identificazione della sostanza Il remifentanile
(CAS-132875-61-7), chimicamente 1-(2-metossicarbonil-etile)-4-(fenilproprionila
mino)-piperidina-4-metile estere dell’acido carbossilico, è conosciuto anche
come G187084X. Il cloridrato di remifentanile (CAS-132539-07-2) è conosciuto
anche come G187084B. Nella molecola non si rilevano atomi chirali di carbonio;
non esistono forme stereoisomeriche o racemiche. Ø
Precedente riesame Nel corso del XXX° meeting
tenutosi nel 1996, il Comitato ha espressamente consigliato un riesame di
questa sostanza. Ø
Similarità con altre sostanze ed effetti sul SNC Il remifentanile è stato
classificato come un’agonista parziale del recettore oppioide m,
con un profilo simile a fentanile, alfentanile e sufentanile, ma con una durata
di azione molto breve. Test di specificità di legame effettuati in vitro per
valutare la capacità delle succitate sostanze di agonismo (1) United Nations Convention Against Illicit Traffic in
Narcotic Drugs and Psychotropic Substances, 1988 col recettore oppioide m hanno dato risultati simili
per remifentanile e fentanile. In studi condotti su ratti, cavie e cani, è
stato riscontrato che la proprietà analgesica del remifentanile è simile a
quella di fentanile, alfentanile e sufentanile. In alcuni studi clinici
farmacologici, il remifentanile ha evidenziato proprietà (ed effetti dannosi)
simili ad altre sostanze analoghe al fentanile. Gli effetti dannosi più
rilevanti – ipotensione, bradicardia, rigidità muscolare e insufficienza
respiratoria - erano riconducibili alla
proprietà di agonismo col recettore oppioide m. Ø
Potenziale tossicomanigeno della sostanza Nei ratti, i sintomi di
astinenza si sono manifestati alla sospensione della somministrazione di
remifentanile. Questa sostanza sostituisce la morfina nel trattamento dei
sintomi di astinenza nei primati morfino-dipendenti e viene usata come sostanza
di rinforzo nei paradigmi sperimentali di
autosomministrazione condotti sui primati. Nei soggetti che non
presentano una storia di dipendenza benché abbiano fatto uso di oppiacei, il
picco massimo d’azione degli effetti prodotti dal remifentanile è stato
rapidamente raggiunto, pur con alcune differenziazioni soggettive, senza
peraltro differire significativamente da quelli prodotti dal fentanile. In
altri studi, su soggetti senza una storia di esposizione agli oppiacei, è stata
riscontrata l’insorgenza di un medesimo stato euforico con il remifentanile, il
fentanile e l’alfentanile. Ø
Potenziale d’abuso reale e/o presunto Nel corso di uno studio
clinico condotto sul remifentanile è stato notificato un caso di abuso ed
overdose dovuti ad inalazione della sostanza, somministrata per diverse
settimane, che ha causato perdita di coscienza, tachicardia, insufficienza
respiratoria e crisi epilettiche. Dopo idoneo trattamento ricevuto presso il
pronto soccorso, il paziente si è rimesso completamente. Ø
Impiego terapeutico Il remifentanile viene usato
come analgesico durante l’induzione e il mantenimento dell’anestesia generale,
nell’anestesia post-operatoria e nel trattamento anestetico monitorato. Il
remifentanile è stato registrato e immesso sul mercato in 17 paesi. Ø
Raccomandazioni Il remifentanile è
un’agonista ad azione rapida del recettore oppioide m.
Considerando le proprietà farmacologiche e il potenziale tossicomanigeno, si è
constatato che il remifentanile determina una predisposizione all’abuso e
provoca effetti dannosi simili a quelli prodotti dalle sostanze elencate nella
Tabella I della Convenzione del 1961. Per questo motivo, il Comitato ha
consigliato di inserire tale sostanza nella Tabella I della succitata
Convenzione. 2.5 la proposta del governo
spagnolo 2.5.1 I punti principali della proposta Nel 1997, il Governo
spagnolo ha sottoposto al Segretario Generale delle Nazioni Unite una proposta
che, ad integrazione di quanto stabilito dalla Convenzione del 1961, prevedeva
l’inserimento nelle Tabelle I e II di isomeri, esteri ed eteri delle sostanze
psicotrope, peraltro già classificate, e di qualsiasi altro composto (qui
definito “sostanza analoga”) che, a seguito di una modificazione chimica,
produca effetti simili a quelli prodotti dalle sostanze originali. La proposta è stata, quindi,
inviata al Comitato di esperti per un parere (una traduzione del testo è
riportata in allegato al presente rapporto). La proposta spagnola proponeva,
tra l’altro, la classificazione dei sali di queste sostanze; il Comitato non si
è espresso riguardo a ciò, in quanto i sali delle sostanze classificate sono
già sottoposti al controllo internazionale. Dopo aver vagliato attentamente
tutti i punti fondamentali della proposta ed aver soppesato vantaggi e
svantaggi della stessa, il Comitato è arrivato alle conclusioni qui di seguito
riportate. 2.5.2 Conclusioni e raccomandazioni Per quanto attiene alla
classificazione di sostanze analoghe o di un “qualsiasi altro composto
chimicamente modificato che produca effetti simili a quelli prodotti dalle
sostanze originali”, il Comitato ha constatato che l’ipotesi di estendere il
controllo a tutti i gruppi di sostanze, certamente legati alle sostanze
elencate nella Tabella I e II ma con una struttura farmacologica potenzialmente
diversa, potrebbe contrastare con la procedura di classificazione sanzionata
dall’articolo 2 della Convenzione del 1971, nel quale si considera
imprenscindibile una valutazione dell’OMS sulle singole sostanze. Inoltre, la
mancanza di una designazione specifica per questo gruppo di sostanze potrebbe
far insorgere dei problemi, soprattutto rispetto alle motivazioni precise che
sottostanno all’impiego delle sostanze controllate. Per quanto concerne la
classificazione di esteri ed eteri, si ripropone il problema
dell’incompatibilità con quanto stabilito dal summenzionato articolo 2. I
vantaggi eventualmente conseguibili ampliando il controllo sulle sostanze
analoghe sarebbero piuttosto limitati e, sebbene non sia facile valutarli
aprioristicamente, sottoporre a controllo sostanze analoghe, esteri ed eteri
avrebbe un impatto negativo sulle attività industriali e di ricerca legalmente
riconosciute riguardanti tali sostanze. E’ per tutte le ragioni
sopra esposte che il Comitato non ha ritenuto opportuno rivedere le Tabelle I e
II della Convenzione del 1971 ed estendere il controllo internazionale a
esteri, eteri e sostanze analoghe. E’ stato affermato che un controllo può,
comunque, essere esercitato a livello nazionale sulle attività criminali legate alle sostanze analoghe, senza
tuttavia prevedere anche un
controllo amministrativo e di
regolarità su queste sostanze che si manifesterebbe del tutto inutile
soprattutto nel caso in cui tali sostanze vengano utilizzate per scopi
industriali e di ricerca legalmente riconosciuti. In una nazione, ad esempio,
si è ricorsi all’applicazione di controlli soltanto su alcuni atti criminali
specifici legati all’uso delle sostanze. Solo nel caso in cui un Governo
attesti l’insorgenza e la diffusione, nel proprio paese, di problematiche
legate all’uso di queste sostanze analoghe, allora occorrerebbe valutare
l’opportunità di adottare misure specifiche di controllo – opportunità che,
d’altronde, non sarebbero sfruttabili se le sostanze siano già state classificate
sulla base della Convenzione del 1971. In alcune nazioni
risulterebbe difficile attuare un controllo sulle nuove sostanze analoghe
ottenute per sintesi nei laboratori clandestini. Teoricamente, sarebbe
opportuno adottare misure di controllo contemporaneamente sia a livello
nazionale che internazionale. E’ necessario che l’OMS riesamini prontamente le
sostanze che vengono poste alla sua attenzione da parte dei singoli governi. Per quanto riguarda la
classificazione degli isomeri, il Comitato ha riconosciuto che occorre fare
chiarezza e, prima di tutto, modificare una frase riportata nella proposta
avanzata dal Governo spagnolo riguardante l’inclusione di alcune sostanze nella
Tabella I (le modifiche sono sottolineate): “Gli stereoisomeri delle sostanze psicotrope
elencate in questa Tabella, ad eccezione dei casi in cui essi siano
esplicitamente esclusi, ogni volta che la presenza di questi stereoisomeri
sia accertata all’interno della specifica nomenclatura chimica della Tabella in
questione” Tale modifica rende il testo
più preciso dal punto di vista chimico e lo rende altresì compatibile con
l’interpretazione delle Tabelle attualmente in vigore; inoltre, così
modificata, la proposta può esplicitamente definire quale sia il campo d’azione
degli isomeri sottoposti a controllo, sostanze racemiche comprese. Per quanto concerne, invece,
gli stereoisomeri elencati nelle Tabelle II, III e IV, occorrerebbe eliminare
la confusione derivante dalle incongruenze presenti nell’attuale nomenclatura,
ricorrendo alla stesura di linee guida interpretative realizzate da un apposito
organismo internazionale quale, ad esempio, l’International Narcotics Control
Board, in collaborazione con l’OMS stesso. 3. RIESAME
PREVENTIVO DI ALCUNE SOSTANZE PSICOATTIVE Al fine di determinare se
una sostanza psicoattiva debba essere soggetta o meno ad un riesame critico nel
contesto del controllo internazionale previsto dalla Convenzione del 1961 o da
quella del 1971, il Comitato dovrebbe in primo luogo procedere ad una verifica
preventiva di tali sostanze e, per valutarne l’effettiva necessità, è
necessario appurare se l’OMS sia in possesso delle informa zioni atte a
giustificare la nuova classificazione della sostanza presa in esame. 3.1 benzodiazepine (BDZ) Fino al 1994, anno in cui si
è tenuta la XXIXa riunione del Comitato di esperti, gran parte delle
benzodiazepine (BDZ) erano elencate nella Tabella IV della Convenzione del
1971. In quella sede, comunque, il Comitato ha ritenuto di riclassificare il
flunitrazepam inserendolo nella Tabella III e di raccomandare un riesame
preventivo di alprazolam e diazepam. Durante la 30a riunione,
invece, ha prevalso l’ipotesi di considerare le BDZ come un gruppo di sostanze
a se stante ed è per questo motivo che è stato stabilito che, nella prossima
riunione del Comitato (già tenutasi, peraltro, nel 1998), sarebbero state
preventivamente riesaminate alcune BDZ tipiche (quali, ad esempio, alprazolam,
bromazepam, clordiazepossido, diazepam, temazepam) e ogni altra BDZ
identificata dal Segretariato in quanto rispondente a determinati criteri (ad
esempio, aumento del numero di casi di abuso, incremento del traffico illecito
e delle attività criminali correlate a queste sostanze). Ø
Raccomandazioni I dati acquisiti passando in
rassegna la letteratura disponibile indicano che le BDZ hanno un potenziale di
abuso superiore alle altre sostanze appartenenti alla stessa classe, ad
eccezione di flunitrazepam, diazepam e della forma iniettabile di temazepam –
tutte sostanze, queste, che presentano un potenziale di abuso superiore al
resto delle BDZ. In alcuni studi su soggetti tossicodipendenti, il diazepam ha
rivelato un potenziale di abuso simile al pentobarbitale, una sostanza
riportata nella Tabella III della Convenzione del 1971. Delle tre BDZ succitate,
soltanto il flunitrazepam è già stato riclassificato nella Tabella III.
Rispetto al temazepam, questa sostanza ha un alto potenziale di abuso solo
nella forma iniettabile, la cui disponibilità, diffusione e potenziale di abuso
sono al momento geograficamente limitati. Soltanto il diazepam,
pertanto, soddisfa i criteri selettivi che la sostanza deve soddisfare per
poter procedere ad un suo riesame critico e la quantità di informazioni
disponibili ne giustificano una nuova classificazione nella Tabella III
(Convenzione del 1971). Il Comitato ha richiesto ai
singoli Stati Membri impegnati in questo riesame di fornire le proprie
considerazioni in merito all’impatto che questa nuova classificazione può avere
sull’uso e abuso delle BDZ. Alcune di esse, quali
l’alprazolam e il triazolam, possono avere maggiori potenzialità a provocare
effetti dannosi rispetto alle altre BDZ, ma le informazioni attualmente
disponibili non consentono di raccomandarne un riesame critico. 3.2 Tabacco 3.2.1 Riesame precedente Nel corso della XXXa
riunione (1996), il Comitato di esperti ha proceduto al riesame preventivo
della nicotina, ma non ne ha suggerito un riesame critico in quanto, laddove si è ricorsi all’utilizzo di alcuni dei preparati
nicotinici esistenti, è stato appurato che il tasso di nicotina nel sangue non
raggiungeva un livello tale da produrre un effetto psicotropo – così come
indicato nella Convenzione 1971 – e, comunque, non si avevano testimonianze
significative di abuso. Il Comitato ha, tuttavia, consigliato un preventivo
riesame nel caso in cui il tabacco venga fumato, in quanto la concentrazione di
nicotina nel sangue è senz’altro maggiore e, quindi, aumentano le probabilità
di abuso ed i problemi di salute pubblica ad esso correlati. 3.2.2. Convenzione internazionale per il controllo
del tabacco Sebbene le Convenzioni
esistenti non fossero appropriate per una corretta regolamentazione del
tabacco, l’OMS ha iniziato a lavorare ad una bozza di convenzione che preveda
una strategia adottabile da parte degli
Stati Membri che intendano avviare un’efficace politica di controllo sul
tabacco e che tenga conto di tutte le problematiche rilevabili nel contesto
internazionale (WHA49.17). 3.2.3. Riepilogo finale e raccomandazioni Il tabacco è una sostanza
che può generare dipendenza, non ha alcun impiego terapeutico e costituisce un
grave problema di salute pubblica. Comunque, a giudicare dalle misure di
controllo attuate, dai criteri di classificazione stabiliti e dalle sostanze
già sottoposte a controllo, le misure internazionali già adottate per il
controllo sui narcotici e sulle sostanze psicotrope non sono facilmente
adattabili a tutti i contesti, considerando anche il fatto che, nel momento in
cui tali convenzioni sono state adottate, il tabacco costituiva una sostanza
additiva naturale ampiamente usata per scopi non terapeutici. Sebbene le
informazioni attualmente disponibili su tale sostanza sottolineino che,
rispetto al passato, sono notevolmente aumentati i rischi per la salute, il
tabacco non soddisfa i criteri di classificazione previsti dagli attuali
trattati internazionali per il controllo delle droghe. Il Comitato ha richiesto
che, in ogni riunione, venga illustrato lo stato di avanzamento della redazione
della convenzione, finché la stessa non venga approvata e adottata. Si intende
in questo modo sottolineare quanto sia grande l’interesse per questa materia e
quanto sia urgente avviare un controllo sulle sostanze stupefacenti che
costituiscono un serio problema di sanità pubblica a livello internazionale. 3.3 Acido
g-idrossibutirrico (GHB) L’acido g-idrossibutirrico
(GHB), sale di sodio comunemente noto come ossibato di sodio, è un metabolita
dell’acido g-aminobutirrico (GABA) e
costituisce un componente naturale presente nel cervello umano. Il GHB presenta
affinità con almeno due siti di legame situati a livello cerebrale, un sito
GHB-specifico e il recettore GABAB; chiaramente, le affinità con il
proprio sito specifico sono migliaia, nettamente
superiori, quindi, alle affinità con il recettore GABAB. Il GHB
interagisce con diversi sistemi neurotrasmettitori, provocando un aumento dei
livelli di acetilcolina e serotonina ovvero una diminuzione delle
concentrazioni di norepinefrina in alcune specifiche aree cerebrali. Il GHB può
produrre effetti simili a quelli prodotti dagli oppioidi; il naloxone riesce a
contrastare alcuni di questi effetti, ma non si lega al sito selettivo del GHB
né, tantomeno, quest’ultimo si lega ai recettori oppioidi m,
d o k. Gli effetti del GHB sul
sistema dopaminergico sono complessi; l’inibizione del rilascio di dopamina può
provocare un aumento delle concentrazioni di dopamina nei terminali nervosi. I soggetti che solitamente
incorrono nell’abuso di GHB sono i “bodybuilder”, in quanto aumenta il rilascio dell’ormone somatotropo o GH e, in
Europa e negli Stati Uniti, dai giovani poliassuntori (“clubber” e “raver”) che
spesso lo assumono combinandolo con degli stimolanti amfetaminici, in quanto
provoca stati euforici o allucinatori. La diffusione dell’abuso di GHB in
Europa non è sufficientemente documentata ma in diversi paesi (ad esempio,
Francia, Svezia, Regno Unito) sono stati notificati casi di abuso di questa
sostanza. Negli Stati Uniti sono almeno 500 i casi di abuso notificati, così
come rilevato dalle informazioni raccolte dagli organismi governativi, dai
centri per il controllo di veleni e gas tossici, dagli ospedali. Molti casi di
overdose sono stati attribuiti ad abuso di GHB, inoltre, in 19 casi non sono
state rilevate concentrazioni di GHB nei liquidi biologici di alcune persone
decedute. Ø
Raccomandazioni In diversi paesi europei, il
GHB viene impiegato nelle anestesie e nel trattamento della narcolessia e dei
disturbi legati alla tossicodipendenza. Il GHB ha incontrato i favori di molti
operatori sanitari e, in particolare negli Stati Uniti, è stato tranquillamente
venduto come integratore “naturale” nei negozi che vendono cibi macrobiotici.
Il mondo medico, comunque, si è dovuto ben presto ricredere, soprattutto alla
luce dei rischi e delle problematiche legati all’abuso di tale sostanza. Il
GHB, infatti, induce sonnolenza e stato di incoscienza, provoca vertigini,
nausea, disturbi visivi, ipotensione,
bradicardia, crisi epilettiche, una grave insufficienza respiratoria e coma.
Alla sospensione della somministrazione della sostanza dopo un’assunzione a
lungo termine è stata riscontrata una sindrome di astinenza. Diversi casi di
overdose hanno richiesto un immediato e sollecito trattamento medico presso le
strutture di pronto soccorso, spesso con ricoveri nei reparti di terapia
intensiva. Il GHB si ottiene
con un processo di sintesi
relativamente semplice di alcune sostanze a basso costo. Sebbene i risultati
di alcuni studi preclinici non abbiano fornito una risposta uniforme circa il
potenziale di abuso di questa sostanza, negli Stati Uniti si è avuto un
rilevante aumento dei casi di abuso e alcuni casi sono stati notificati anche
in alcuni paesi europei. Anche un suo derivato
chimico, il g-butirrolattone (GBL), è
stato oggetto di abuso. GHB e GBL sono chiaramente sostanze che presentano un
potenziale di abuso e, per questo motivo, qualora si riesca a disporre di
maggiori e più dettagliate informazioni, potrebbero essere classificate tra le
sostanza di abuso. Il Comitato ha, pertanto, raccomandato un riesame critico di
GHB e GBL. 3.4 4-bromo-2,5-dimetossifenetilamina (2c-b) Conosciuta anche come 2C-B,
questa sostanza è un derivato fenetilaminico strutturalmente simile al
4-bromo-2,5-dimetossi-a-amfetamina (DOB) e al
4-bromo-2,5-dimetossi-amfetamina (DOM) e presenta, inoltre, grandi affinità e
selettività con i recettori centrali della serotonina. I risultati di alcuni
“radioligand binding” test evidenziano il 2C-B come un agonista del recettore
5-HT2, con un’alta affinità ma minore selettività per i recettori 5-HT2
rispetto al DOB. I primi casi di abuso di
2C-B sono stati registrati nel 1978 negli Stati Uniti; negli anni
seguenti, alcuni casi sporadici sono
stati registrati in Arizona, California, Iowa, Oregon, Pennsylvania e Texas.
Laboratori clandestini implicati nella produzione di 2C-B sono stati scoperti
in California (1986 e 1994) ed Arizona (1992). Nel 1993, le modalità e la
diffusione dell’abuso di tale sostanza hanno subito una drastica
trasformazione. Da un non ben definita zona del Sudafrica, con la denominazione
“Nexus”, sono pervenuti chilogrammi di 2C-B, cui è seguita una sofisticata
campagna promozionale e di distribuzione in Florida. I rapporti esistenti
indicano che diverse migliaia di dosi (capsule e pasticche da 5 e 10 mg ) sono
state distribuite in 23 stati diversi e 67 città americane. I materiali
promozionali allegati alle dosi sottolineavano il fatto che la sostanza fosse
assolutamente “naturale” e avesse la proprietà di alleviare gli stati di
impotenza, frigidità e diminuzione di libido. Anche in Australia, Canada,
Germania, Giappone, Repubblica di Corea e Regno Unito sono stati documentati
casi di uso improprio 2C-B. Ø
Raccomandazioni La
4-bromo-2,5-dimetossifenetilamina (2C-B) è una sostanza allucinogena che agisce
sul SNC ed è reperibile in diversi paesi. Dal punto di vista strutturale e
farmacologico è simile ad altri allucinogeni fenetilaminici. La produzione e
l’uso di tale sostanza possono essere incentivati dalla sua relativa facilità
di sintesi clandestina e dalla popolarità raggiunta come sostanza in grado di
potenziare l’attività sessuale. Il Comitato ha, pertanto, raccomandato un
riesame critico di questa sostanza. 3.5 n-metil-1-(3,4-metilnediossifenile)-2-butanamina
(mbdb) L’N-metil-1-(3,4-metilendiossifenile)-2-butanamina,
anche conosciuta come MBDB, è un isomero posizionale dell’N-etil-tenamfetamina, i cui effetti psicoattivi
non sono simili a quelli prodotti dagli allucinogeni classici come l’LSD,
mentre sono generalmente simili a quelli prodotti dall’N.a-dimetil-3,4-(metilendiossi)
fenetilamina (MDMA). Studi preclinici che utilizzano tecniche di
discriminazione degli stimoli effettuati sui ratti indicano che l’MBDB non
produce effetti simili a quelli dell’LSD, ma che sia l’MDMA che la
tenamfetamina possono sostituire l’MBDB. Una dose orale di 210 mg di
MBDB provoca uno stato di intensa euforia e di grave intossicazione; gli
effetti si manifestano rapidamente, con un picco massimo raggiungibile
all’incirca 30 min. dopo ingestione della sostanza e con una durata d’azione da
4 a 6 ore. Rispetto all’MDMA, i disturbi della percezione visiva e l’azione
stimolatrice sono notevolmente meno pronunciati rispetto all’MDMA. Negli Stati Uniti, in quanto
isomero posizionale della N-etil-tenamfetamina,
l’MBDB è classificato nella Tabella I. Casi di abuso di MBDB sono stati
registrati in Austria, Belgio, Danimarca, Finlandia, Germania, Irlanda, Italia,
Spagna, Tailandia e Regno Unito; mancano, tuttavia, dati sufficienti ad indicare una situazione
rilevante di abuso della sostanza in questione. Ø
Raccomandazioni Sebbene, come succitato, non
esistano attualmente dati sufficienti indicativi di un rilevante abuso di MBDM,
questa sostanza è farmacologicamente e strutturalmente simile all’MDMA e alla
N-etil-tenamfetamina. In più di 10
paesi, tra Asia, Europa e Stati Uniti, sono stati registrati casi di uso di
MBDB e si sospettano anche casi di abuso, fatto, questo, che comporterebbe dei
seri problemi per la salute pubblica, così come accade per l’MDMA. Un riesame
critico dell’MBDB è stato, pertanto, consigliato. 3.6 zolpidem (inn) Lo zolpidem, chimicamente N.N.6-trimetil-2-p-tolilimidazolo [1.2- a] piridin-3-acetamide, è
stato sottoposto a riesame preventivo nel 1994 (29a riunione del
Comitato di esperti) e si è concluso di sottoporre a sorveglianza regolare
questa sostanza, non richiedendo, invece, un suo riesame critico. Lo zolpidem è un
ipnoinducente con una durata d’azione breve immesso sul mercato per la prima
volta nel 1988 in Francia. Ha una struttura uguale a quella
dell’imidazopiridina e differisce dalle benzodiazepine classiche per la
capacità di legarsi ai recettori delle BDZ. Come il diazepam, lo zolpidem
accentua la funzione delle sinapsi GABAergiche, con un’efficacia, comunque,
qualitativamente e quantitativamente diversa dal diazepam, fatto questo che ci
porta a considerare lo zolpidem come un’agonista
parziale del sito di riconoscimento per le BDZ. Lo zolpidem ha un’affinità con
i siti dei recettori w1 maggiore che con i recettori w2.
L’azione sedativa di questa sostanza può essere ricollegata ad una minore
occupazione dei siti di riconoscimento per le BDZ rispetto a quella che sarebbe
necessaria per ottenere effetti miorilassanti e anticonvulsivi. Riesaminando la
letteratura disponibile che mette a confronto zolpidem e triazolam, si può,
comunque, desumere che lo zolpidem non offre uno specifico vantaggio
terapeutico relativamente al trattamento dell’insonnia. In passato, alcuni studi sui
roditori, a seguito di uso discontinuo di zolpidem, non sono riusciti a
dimostrare lo sviluppo di una sindrome di tolleranza o di astinenza che, al
contrario, è stata rilevata nei babbuini, tra i quali era diffusa la pratica di
autosomministrazione della sostanza. Come negli studi sui babbuini, gli studi
atti a valutare la predisposizione all’abuso negli esseri umani non
evidenziarono differenze tra lo zolpidem e il triazolam. Secondo alcuni autori,
comunque, lo zolpidem, in quanto agonista del recettore w1 delle
BDZ, comporta un minor rischio di tolleranza e dipendenza rispetto alle BDZ
stesse. Nella recente letteratura
sono riportati casi di dipendenza da zolpidem, diversamente da quanto accaduto
nel passato, quando si credeva che questa sostanza avesse un potenziale
tossicomanigeno inferiore rispetto alle BDZ. Il suo impiego terapeutico si è
andato sempre più diffondendo e, di conseguenza, in alcuni paesi in cui è stato
avviato un sistema di monitoraggio delle droghe, sono stati registrati casi di
astinenza e dipendenza con manifestazione di effetti dannosi. In Germania, dal
dicembre 1997, sono stati notificati 19 casi di dipendenza e 11 casi di
astinenza. Compilando il questionario
inviato dall’OMS, la Svezia ha indicato 9 casi di dipendenza, mentre l’Armenia
un solo caso. La Svizzera ha comunicato alcuni casi di dipendenza, peraltro non
confermati. Altri 16 paesi hanno attestato la presenza dello zolpidem sul
mercato, senza però essere in grado di accertare i casi di dipendenza ed abuso
vero e proprio. Ø
Raccomandazioni Sebbene i risultati di
alcuni studi condotti su roditori abbiano dimostrato che lo zolpidem ha un
potenziale d’abuso inferiore rispetto alle BDZ, studi condotti sugli uomini ed
i babbuini non hanno confermato tale ipotesi e, come è regola generale, quando
i risultati di studi diversi appaiono contraddittori, bisognerebbe tenere conto
soprattutto di quelli condotti sugli uomini. Lo zolpidem non sembra
essere oggetto di attività illecite; soltanto alcuni paesi, secondo quanto
riportato in alcuni rapporti che riassumono i dati ottenuti dal sistema di
monitoraggio sulle droghe, hanno riportato effetti dannosi dovuti a impiego
terapeutico di questa sostanza. Occorre, comunque, sottolineare che questi
rapporti risalivano al 1996, anno in cui il Comitato di esperti si è riunito e,
in questa sede, non ha ritenuto di dover porre all’attenzione internazionale il
rischio legato all’uso di zolpidem, in quanto i casi riportati non sembravano
così gravi, anche se in seguito i casi sono sicuramente aumentati a causa del
maggior utilizzo terapeutico della sostanza. È’ probabile che dati più precisi
e dettagliati siano disponibili a partire dal 2000, anno in cui il Comitato di
esperti si riunirà di nuovo e, con ogni probabilità, raccomanderà un riesame
critico dello zolpidem. (1) 3.7 Altre sostanze da riesaminare Secondo quanto espresso dal
Comitato, le seguenti sostanze dovranno essere sottoposte ad un preventivo
riesame: amfepramone (dietilproprione), carisoprodolo, dronabinolo, tramadolo.
A queste, inizialmente, erano stati aggiunti anche gli inibitori della
serotonina ma, dopo un breve dibattito, il Comitato ha deciso di non
riesaminarli. Il Comitato si è mostrato favorevole ad un riesame critico dei
fuscelli di papavero, così come richiesto dall’International Narcotics Control
Board. 4. ULTERIORI PROPOSTE 4.1 revisione delle linee guida Il Comitato ha altresì
raccomandato che le linee guida formulate nel 1990 fossero riviste e modificate
in modo da poter fornire uno strumento che consenta una maggiore libertà di
azione e una migliore e più precisa identificazione delle sostanze da
sottoporre a riesame critico, nonché le
raccomandazioni migliori per una loro eventuale riclassificazione, soprattutto
quanto riguarda le sostanze prodotte clandestinamente e quelle che, d'altronde
prive di una qualsiasi utilità terapeutica, costituiscono un grave rischio per
la salute pubblica e per la società in generale. Occorre raccogliere, con la
stessa cura e attenzione, non solo i dati chimici e farmacologici, ma anche
quelli psichiatrici e clinici. 4.2 nomenclatura delle sostanze Il Comitato ha spesso
rilevato delle incongruenze nella nomenclatura delle sostanze elencate nelle
Tabelle della Convenzione del 1971. Discutendo su questo argomento, è stata
sollevata la questione di una possibile confusione tra gli acronimi designanti
le sostanze nella Tabella I, così come fatto osservare dalla Conferenza
Internazionale sulla Tossicodipendenza e sui Traffici Illeciti tenutasi nel
1987 (6). La mancanza di chiarezza e di precisione ha dato luogo ad
interpretazioni contrastanti delle singole Tabelle, soprattutto per quanto
concerne la designazione delle sostanze psicotrope da classificare. Per
sopperire a questa situazione, il
Comitato ha proposto che gli organismi
internazio li preposti a questo compito
riesaminassero la nomenclatura di tutte le sostanze elencate nella Convenzione
del 1971, tenendo altresì conto delle incongruenze riscontrate anche nelle
Convenzioni del 1961 e del 1988. RINGRAZIAMENTI Il Comitato intende
ringraziare i seguenti membri dell’OMS per il contributo dato alla dibattito:
il dr. X. Zhang, Medicina Tradizionale e il sig. G. Burci. Ufficio del
Consulente legale. Si ringrazia, altresì, la
dr. G. Feusser, United States Drug Enforcement Administration, Arlington, VA,
USA per il suo contributo alla stesura dei documenti di lavoro della riunione. RIFERIMENTI
BIBLIOGRAFICI 1.
Revised
guidelines for the WHO review of dependence-producing psychoactive substances
for international control. In: Executive Board, eighty-fifth session, Geneva,
15-24 January 1990: resolutions and decisions annexes. Geneva, World Health
Organization, 1990, Annex 7 (unpublished document EB85/1990/REC/1) 2.
Single
convention on narcotic drugs, 1961, as amended by the 1972 protocol amending
the single convention on narcotic drugs, 1961 United Nations, 80-43678 3.
Convention
on psychotropic substances, 1971 United Nations, V, 93-88220 4.
WHO
Expert Committee on Drug Dependence, Seventeenth Report, Geneva World Health
Organization, 1970 (WHO Technical Report Series, No. 437) 5.
WHO
Expert Committee on Drug Dependence, Twenty-ninth Report, Geneva World Health
Organization, 1995 (WHO Technical Report Series, No. 856) 6.
Declaration
of the International Conference on Drug Abuse and Illicit Trafficking and
comprehensive multidisciplinary outline of future activities in drug abuse
control. New York, United Nations, 1988. ___________________________________________________________________________ (1) Un membro del Comitato, il
Professor U. Rydberg ha espresso le sue riserve in merito all’utilità di tale
riesame. Lo zolpidem è sicuramente efficace come ipnoinducente e sono stati
registrati ben pochi casi di insorgenza di effetti collaterali. Inoltre, non si
ha testimonianza di un’attività illecita legata a tale sostanza. Secondo
Rydberg, quindi, gli svantaggi di un eventuale riesame non farebbero che
minimizzare i vantaggi terapeutici dello zolpidem. ALLEGATO LETTERA INVIATA AL
SEGRETARIO GENERALE DELLE NAZIONI UNITE CONCERNENTE LA PROPOSTA AVANZATA DAL
GOVERNO SPAGNOLO (1) Negli ultimi anni abbiamo
assistito al diffondersi sempre più allarmante del fenomeno della produzione,
del traffico e dell’uso illecito di droghe, soprattutto sintetiche. Questo fenomeno interessa un
gran numero di paesi e si sta rapidamente diffondendo e sviluppando
ramificazioni internazionali. E’ per questo motivo che occorre urgentemente
mettere in atto dei meccanismi di prevenzione che, rispettando il diritto
internazionale, ne prevengano l’ulteriore diffusione. Le droghe sintetiche sono
facili da produrre, è infatti sufficiente modificare la struttura chimica di
uno stimolante di tipo amfetaminico per ottenere un nuovo prodotto finale, che
sarà quanto prima introdotto nel mercato delle sostanze illecite e diffuso
principalmente tra i giovani. E’ chimicamente possibile ottenere un gran numero
di strutture modificate in cui la composizione base della amfetamina rimanga
invariata. Sebbene alcuni derivati
siano soggetti al controllo, secondo quanto stabilito dalla Convenzione delle
Nazioni Unite sulle sostanze psicotrope del 1971 (ad esempio, MDMA, MDA, MDE e
DOB), altri sono attualmente ancora esenti da qualsiasi tipo di controllo (ad
esempio, MBDB) (2) Alla luce di queste
considerazioni, il Governo spagnolo riterrebbe opportuno che la Convenzione del
1971 possa predisporre meccanismi atti a prevenire l’immissione sul mercato di
nuove sostanze psicotrope. La classificazione di una
sostanza nelle singole Tabelle comporta un procedimento molto lungo e
articolato e, quindi, spesso non si riesce a prevenire la produzione di nuove
sostanze da composti chimici similari. Il Governo spagnolo riterrebbe
opportuno avviare un dibattito sul controllo delle droghe sintetiche attraverso
le Tabelle della Convenzione, sì da poter aumentare il controllo sulla
produzione e il traffico di queste sostanze. Pertanto, convinto della
necessità di adottare il sistema delle Tabelle per tutte le sostanze psicotrope
che possano rivelarsi tossicomanigene, il Governo spagnolo, con il testo qui di
seguito riportato, intende aggiungere alle Tabelle I e II della Convenzione del
1971 i composti chimici di isomeri, sali, esteri ed eteri delle sostanze
psicotrope, nonché qualsiasi altro composto la cui composizione chimica sia
stata modificata e che provochi effetti simili a quelli prodotti dalla sostanza
originale: “Gli isomeri
delle sostanze psicotrope elencate in questa Tabella, ad eccezione di quelli
espressamente esclusi, laddove sia possibile accertare l’esistenza di questi
isomeri all’interno della specifica nomenclatura chimica in questa Tabella; gli esteri e gli eteri delle sostanze psicotrope elencate
in questa Tabella, a meno che non siano classificate in una Tabelle diversa,
laddove sia possibile accertarne l’esistenza; i sali delle sostanze psicotrope elencate in questa
Tabella, inclusi i sali di esteri, eteri ed isomeri secondo le condizioni
suindicate, laddove sia possibile accertare la formazione di tali sali; qualsiasi altro composto chimico che, modificato, produca
effetti sull’organismo simili a quelli prodotti dal precursore, già peraltro
sottoposto a controllo”. Oltre a quanto sopra
proposto, occorrerebbe sottolineare alcuni altri elementi importanti di questa
proposta: (1)
l’acquisizione
di appositi strumenti legali che consentano di potenziare l’azione intrapresa
contro le organizzazioni operanti nel traffico di droghe, prevenendo altresì la
possibilità che si vengano a produrre forme alterate di sostanze esistenti e
che, soprattutto, queste sfuggano al controllo necessario, considerato che
questi nuovi prodotti provocano effetti simili a quelli del precursore; (2)
garantire
alle singole Corti di giustizia le basi scientifiche e legali più idonee per
poter predisporre un’equa ed efficace
risposta al problema dei nuovi stimolanti amfetaminici immessi sul mercato; (3)
attuando
delle campagne di prevenzione sulle nuove droghe sintetiche, ciascun Governo
dovrebbe evitare che vengano utilizzati criteri d’azione tra loro discordanti e
incompatibili; (4)
i
sistemi sanitari dei singoli Stati Membri delle Nazioni Unite dovrebbero poter
essere in grado di predisporre una risposta che, tenendo conto delle leggi in
vigore, consenta loro di formulare modalità di trattamento e strategie di
prevenzione specifiche per far fronte all’uso delle droghe sintetiche; (5)
la
presente proposta potrebbe in qualche modo prevenire la possibilità che alcune
delle organizzazioni attive nel traffico delle droghe illecite modifichino
queste sostanze in modo tale che la sostanza chimica ottenuta arrivi a
provocare effetti simili alla sostanza base, ottenuti modificando chimicamente la struttura molecolare originale ovvero
utilizzando isomeri ottici, posizionali o di altro tipo. Con questa proposta, così
come previsto dall’articolo 2 della Convenzione delle Nazioni Unite sulle
sostanze psicotrope del 1971, il
Governo spagnolo intende avviare il
processo di emendamento delle Tabelle I e II. Nell’attesa di ricevere un
Vs. cortese riscontro, si inviano i più cordiali saluti
Gonzales Robles Orozco ________________________________________________________________ (1)
Il
testo qui riportato è una traduzione della proposta del Governo spagnolo (2)
MDMA=
N,a-dimetil-3,4-(metilendiossi)fenetilamina MDA= tenamfetamina MDE= N-etil-a-metil-3,4-(metilendiossi)fenetilamina DOB= 4-bromo-2,5-dimetossi-a-metilfenetilamina MBDB= N-metil-1-(3,4-metilendiossifenil)-2-butamina
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