ALCOLISMO FRA RICERCA, EPIDEMIOLOGIA ED INTERVENTI

Parole chiave: meta-analisi, ricerca, neurobiologia, comportamenti, segnalazioni intracellulari, indicatori, geostatistica, cirrosi, alcol e guida, servizi alcologici.

Un recente supplemento di Addiction veniva concluso da un commento di Dennis McCarty del Dipartimento di Sanità Pubblica dell'Università dell'Oregon dal titolo "Fra la disperazione e la speranza: la ricerca dei Servizi sanitari sul trattamento dell'abuso di alcol"(1). Infatti il numero, notevole di lavori che concludevano sottolineando la difficoltà di impostare e valutare le ricerche sull'efficacia degli interventi anti-alcolismo e sulla stessa effettiva diffusione del problema, potrebbe indurre allo scetticismo i programmatori ed i politici e scoraggiare la ripresa di ricerche.

Nello stesso tempo si riscontrano modelli ed esperienze che riducono il pessimismo e che presentano prospettive di metodologie atte a prolungare il periodo di guarigione, mentre appare sempre più necessario stabilire obiettivi intermedi.

Lo stato dell'arte delle metodologie di ricerca sui Servizi parte dalla constatazione della responsabilità di errori di impostazione e di elaborazione che rendono non riproducibili sul terreno pratico gli indirizzi derivanti dalla sperimentazione in contesti accademici (2). Molti progressi, tuttavia, sono stati fatti nella validazione dei dati ricavati da questionari auto-compilati anche per merito di sistemi di controllo e di recupero dei dati dispersi. Anche nel campo delle indagini longitudinali l’introduzione dei modelli di regressione degli effetti random (RRM) consente di trattare dati che sono incompleti in una serie temporale per stimare le modificazioni individuali attraverso il tempo. Appare anche emergente l'estensione della ricerca dallo studio dei singoli individui a quello dei gruppi, specie per quanto riguarda la conoscenza delle dinamiche sociali che portano alla costituzione di gruppi.

La meta-analisi degli articoli di meta-analisi (11) già pubblicati rileva le varie insufficienze metodologiche, anche se troppo spesso il valore della significanza statistica viene ad essere sopravalutato (3).

Questo per quanto riguarda i Servizi nel contesto americano; in Italia troppo spesso ci riferiamo solo alle pubblicazioni anglo-sassoni mentre possediamo un "archivio" di esperienze sulla valutazione della qualità dei Servizi alcologici - basti per tutti il VAL.TR.ALC illustrato nel corso di un recente Convegno europeo (4).

Per quanto poi riguarda l’esperienza regionale, leggendo la presentazione dei Progetti sperimentali della Regione Veneto (5) si può constatare che esistono approcci di integrazione con il contesto sociale del territorio e con la rete dei Servizi sanitari di base che di per se stessi vengono a costituire un elemento di valutazione anche della riabilitazione socio-familiare oltre che dell'obiettivo “astinenza”.

Tuttavia non è possibile trascurare l'enorme apporto delle neuroscienze sulle conoscenze dell'etiopatogenesi dell'alcolismo.

Etanolo e sistema di segnalazione cellulare: l'alcol è una molecola ubiquitaria che coinvolge le cellule direttamente oppure interagendo con vari sistemi intracellulari di segnalazioni a cascata. Dal punto di vista generale la segnalazione, o meglio il “signaling”, può essere definito come la risposta "interna" della cellula all'attivazione, provocata da parte di messaggeri chimici esterni, dei recettori e delle proteine della membrana cellulare. L'alcol, a differenza di altre sostanze psicoattive, non ha un sito specifico di legame neutrasmettitoriale nel cervello. Alla fine degli anni '80 è stato ipotizzato che dosi intossicanti di etanolo possano alterare le funzioni dei canali ionici regolati da neurotrasmettitori.

Ma gli effetti dell'alcol sono più complessi rispetto alle conseguenze di interazioni chimiche specifiche e riguardano in particolare le vie di comunicazione neuronali che coordinano diverse attività cerebrali. Gli effetti dell'alcol su queste vie di comunicazione aiutano a comprendere gli effetti a breve termine quali la tolleranza, i sintomi di astinenza fisica, l'avvio del processo di rinforzo e di quello di dipendenza. Tuttavia questa alterazione transitoria non è in grado di interpretare il meccanismo di alcune manifestazioni tardive dell'alcolismo quali il “craving” non controllabile che ad es. può contribuire alle ricadute anche anni dopo la cessazione dal bere. Appare pertanto utile approfondire la conoscenza sui processi di segnalazione indotti dall'etanolo seguendo la traccia di una recentissima pubblicazione del NIAAA (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism) (6).

La comprensione del sistema intracellulare di segnalazione non solo aiuta a spiegare alcuni degli effetti "acuti" dell'alcol ma delinea un legame fra la risposta neuronale nei confronti dell'alcol e le alterazioni permanenti nelle funzioni neuronali. Trattasi di alterazioni probabilmente analoghe a quelle della plasticità neuronale coinvolta nella memoria e quindi di alterazioni a lungo termine sia nel metabolismo cellulare sia nell'espressione dei geni.

Il sistema di segnalazione intracellulare comprende una rete di processi interagenti; emerge fra questi processi quello che regola il ruolo degli enzimi di fosforilazione delle proteine (le chinasi proteiche). Questi enzimi agiscono attaccando un gruppo fosfatidico alla molecola bersaglio e provocando in tal modo l'attivazione di altri enzimi di regolazione come le proteine G, oltre che modificando le funzioni dei canali ionici ed attivando i fattori di transcrizione che danno avvio all’espressione di geni specifici.

I meccanismi di segnalazione del calcio: molti percorsi di segnalazione coinvolgono molecole mobili chiamate "secondi messaggeri". Esse regolano gli eventi a breve termine quali l'attività dei canali ionici ed il rilascio di neurotrasmettitori, ma agiscono anche su quelli a più lungo termine come la plasticità sinaptica, la memoria ed i processi di apprendimento.Gli esperimenti su animali alimentati con alcol dimostrano le perturbazioni delle vie di segnalazione mediate dal calcio.

Questa regolazione alterata dei canali ionici del calcio da parte delle proteine G può influenzare variazioni nella sensibilità verso l'alcol a seguito di un’esposizione cronica. Esposizione che a sua volta altera anche le funzioni dei recettori per il secondo messaggero trifosfato di inositolo (IP3); l'IP3 interviene nella regolazione del rilascio del calcio dai depositi intracellulari. Pertanto l'alterazione di questi processi provocata dall'alcol determina l'accumulo intracellulare di proteine derivanti dalla patologia epatica alcol-correlata.

La segnalazione attraverso la chinasi proteica: l'attività delle chinasi proteiniche è relativamente non specifica; ne consegue che questi enzimi vanno trasportati verso il substrato di ancoraggio più vicino. In vitro l'aggiunta di alcol a culture di neuroni provoca un’alterazione notevole con modificazioni profonde delle proteine. Tuttavia la translocazione e l'attivazione di alcune chinasi proteiche specifiche sono associate all'effetto protettivo dell'alcol sui miociti in occasione di ischemie miocardiche. Il modello sperimentale è quello del roditore precondizionato attraverso un’attivazione e translocazione dell'epsilon PKC (protein-chinasi C) isozima. I miociti del cuore di questi animali esposti all'etanolo attivano la PKC e proteggono le cellule in vitro dall'ischemia simulata. Una posologia modica di alcol in questi animali precondizionati determina in vivo una sorta di protezione nei confronti dell'insulto ischemico.

Ecco farsi avanti l'ipotesi che l'ormai sperimentato effetto benefico dell’assunzione modica di alcolici nei confronti delle coronaropatie umane possa ricondursi ad un meccanismo non dissimile, anche se nel caso umano si punta all'aumento delle HDL ed alla riduzione dell'aggregazione piastrinica.

Praticamente il precondizionamento viene ad attuarsi attraverso l'esposizione del cuore ad ischemie subletali che attenuano i danni conseguenti ad un periodo prolungato di ischemia. Il mediatore principale di questo precondizionamento è costituito dall'attivazione della PKC. Si sta delineando tutto un insieme di ricerche dei mediatori cellulari e molecolari che possono precondizionare i miociti e consentire lo sviluppo di sostanze terapeutiche finalizzate a massimizzare gli effetti protettivi dell'alcol sul cuore by-passando quelli miotossici.

Ricordiamo che in tutti i modelli animali dosi più elevate di alcol sono miocardiotossiche: effetto questo ampiamente comprovato nella clinica umana. Una delle ricerche epidemiologiche facenti parte dello Studio sulla Salute dei 18.560 medici USA, ha analizzato le conseguenze di un "modico" aumento di consumi alcolici fra 7360 soggetti partecipanti che nello spazio di 7 anni sono passati da una media di 1 drink alla settimana a meno di 6 drink. La riduzione statisticamente associata delle patologie cardiovascolari è stata del 29%. Al contrario il passaggio da 1 drink al giorno a 2 drink è stato contrassegnato da un aumento del rischio cardiovascolare del 63% e queste modificazioni non sono in rapporto con cambiamenti nei fattori di rischio classici come ipertensione, diabete, attività fisica e peso (7).

La riduzione della patologia CVD associata ad un minimo aumento dei consumi alcolici è sostenuta soprattutto da una diminuzione delle coronaropatie. E' difficile stabilire un valore soglia in queste ricerche epidemiologiche ma solo confermare la curva ad J ed indicare come uomini che consumano quantità modiche di alcol possono avvantaggiarsi da un lieve incremento nei consumi, stando però attenti a non farsi trascinare da un preconcetto di dose-effetto. Comunque dal punto di vista della patogenesi di questo beneficio ha la prevalenza l'ipotesi di una modificazione positiva all'interno delle lipoproteine HDL-C.

Torniamo agli studi sperimentali: l'alcol inibisce l'attivazione da parte delle chinasi proteiche dei percorsi di crescita che riguardano l'insulina e il fattore di crescita insulino-simile. Questo meccanismo può contribuire all’alterazione nel processo di rigenerazione delle cellule epatiche danneggiate dall'alcol nella cirrosi nonché, nel caso della sindrome alcolica fetale, alla riparazione dei danni neuronali.

E, sempre fra gli animali, il fatto che l'alcol inibisca la chinasi proteica riduce la produzione di fattori anti-infiammatori, aumentando la suscettibilità nei confronti delle patologie infettive.

Geni e comportamento: la delezione di geni specifici, cioè la produzione di “knockout mice”, consente di studiare gli effetti dell'alcol su animali privati del gene della chinasi proteica e di un neurotrasmettitore. Gli studi genetici impiegano anche mutanti della mosca dei frutti che presentano risposte anormali nei confronti dell'alcol.

Vi sono geni della corteccia prefrontale che sono coinvolti nei processi di rimodellamento sinaptico che si producono solo in animali che hanno sviluppato modificazioni neuroadattative a seguito di una esposizione prolungata all'alcol. Anche in questo caso il processo di neuroadattamento si basa sull'espressione di fattori trascrizionali e la regolazione dei canali del calcio. Inoltre, più tradizionalmente, vengono confermate le ipotesi di una influenza genetica nel contenuto di ß-endorfine. Ricordiamo come nel plasma di alcolisti e di soggetti in stadi di pre-alcolismo si siano riscontrati bassi livelli di ß-endorfine mentre negli appartenenti a famiglie con genitori e nonni alcolisti e anche nei sobri vi sia un aumento delle ß-endorfine a seguito di assunzione di alcolici.

Del resto il successo "tutto americano" del naltrexone nel trattamento dell'alcolismo dipende anche dal suo ruolo di antagonista degli oppioidi. In particolare il naltrexone blocca l'aumento della dopamina nel nucleus accumbens legato all'etanolo.

I meccanismi dell'addiction all'alcol partono dal concetto di neuroadattamento, cioè dallo sviluppo di alterazioni persistenti delle funzioni molecolari, cellulari e sistemiche in risposta ad un’esposizione cronica all'alcol. E questo neuroadattamento è alla base del craving e delle ricadute anche dopo periodi prolungati di astinenza (8).

L'alcol altera le strutture e le funzioni delle componenti lipidiche e proteiche delle membrane neuronali. L'effetto sulle proteine a livello molecolare è strettamente connesso con i meccanismi di azione sui lipidi e sui canali degli ioni.

I neurotrasmettitori principali coinvolti nell’azione di rafforzo acuto dell'alcol e nelle modificazioni permanenti neuro adattative: si tratta soprattutto della dopamina, della serotonina e dell’acido gamma-aminobutirrico (il loro ruolo riguarda anche il meccanismo delle ricadute). Gli effetti dell'etanolo sui processi cognitivi, come l'apprendimento e la memoria, sono alla base del meccanismo di rinforzo. L'esposizione a stress può influire sullo sviluppo della dipendenza e può scatenare la ricaduta dopo la guarigione. L'alcol è in grado di provocare un’attività ridotta o, al contrario, una accentuazione di attività da parte del sistema di risposta agli stress cioè l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA).

Di per se stesse le alterazioni indotte dall'alcol sulle funzioni cerebrali possono influenzare i consumi alcolici.

Per quanto poi riguarda il complesso insieme di rapporti con il sistema endocrino, l'alcol inibisce il rilascio degli ormoni riproduttivi e nello stesso tempo provoca una accentuazione della sintesi delle componenti principali dell'asse HPA, provocando una alterazione nella risposta agli stress. Le alterazioni prodotte dall'alcol sui processi cognitivi e sugli impulsi portano a comportamenti aggressivi ed alla riduzione della cautela nei processi decisionali.

Questi processi hanno sede soprattutto a livello della corteccia prefrontale che risulta quanto mai vulnerabile nei processi di alterazione legati all'alcol, soprattutto a causa della morte cellulare provocata da vari meccanismi metabolici.

La neurobiologia interpreta anche i meccanismi di alterazione del sonno-veglia che, a loro volta, influiscono su altre funzioni somatiche.

E' l'adolescenza il periodo di massima vulnerabilità in quanto in quella fase della vita è più rapida l'acquisizione della tolleranza nei confronti degli effetti sedativi dell'alcol nonché degli effetti sul coordinamento. E' probabile che questa iniziazione precoce favorisca l'abuso alcolico in età adulta.

Comunque la neurotossicità dell'alcol si manifesta nel massimo grado nella demenza alcolica che è seconda solo all'Alzheimer nell'elenco delle demenze. I recettori del glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) sono coinvolti nel processo di tolleranza mentre una risposta ipersensibile al NMDA glutamato rappresenta una componente della sindrome astinenziale insieme alla riduzione dell'inibizione dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA).

Il termine di "eccitotossicità" si riferisce al meccanismo di neurotossicità dell'alcol. Si tratta soprattutto di approfondire le conoscenze relative al ruolo delle crisi astinenziali nel processo di neurotossicità della corteccia frontale. Lo stesso dicasi per il ruolo della perdita di mielina e per i rapporti con la tossicità endogena della glia. Al momento attuale la Banca dati post-mortem sui cervelli di alcolisti è australiana e si stanno definendo accordi con vari Istituti di Ricerca per estendere la possibilità di studi ed approfondimenti. Rimane anche senza una risposta precisa l'interrogativo sulla maggiore patogeneticità dell'alcolismo nel sesso femminile che pure rappresenta solo il 25% della popolazione degli alcolisti.

Lo studio per immagini del cervello dell'alcolista si avvale di diversi strumenti quali:

-La Tomografia Assiale Computerizzata (TAC)

-La Risonanza Magnetica Nucleare (RMN)

-La Risonanza a Trasferimento Magnetico (RMT)

Lo studio funzionale del cervello invece può essere effettuato con i seguenti strumenti:

-La Tomografia Computerizzata ad Emissione di Singolo Fotone (SPECT)

-La Tomografia ad Emissione di Positroni (PET)

-La Spettroscopia a Risonanza Magnetica (MRS)

-L'Imaging Spettroscopica (MRSI).

Le prime applicazioni della TAC hanno consentito di osservare la dilatazione ventricolare e l'allargamento dei solchi nella corteccia, ma non permettevano di separare i diversi tipi di settore. Invece la RMN fa distinguere fra materia grigia e materia bianca ed in particolare ha chiarito che l'aumento degli spazi riempiti da liquido cefalo-rachideo (CSF) avviene a spese sia della materia grigia sia di quella bianca. Il che differenzia il quadro per immagini da quello della schizofrenia e dell'Alzheimer che presentano perdite solo a carico della sostanza grigia.

Alla risonanza si evidenziano quadri di restringimento dei giri simili a quelli dell'Alzheimer, anche se la perdita di memoria nell'alcolista non è eguale a quella del demente senile. E' sempre necessario correggere i volumi cerebrali a seconda dell'età: negli alcolisti, comunque, le perdite a carico dei lobi frontali sono maggiori rispetto a quelle legate all'età. Le lesioni del corpo calloso si riscontrano soprattutto nelle alcoliste (corpo più piccolo). Va ricordato che l'esposizione fetale all'alcol altera lo sviluppo del corpo calloso. Nella sindrome di Korsakoff il deficit tiaminico spiega le lesioni del diencefalo e dei nuclei talamici.

Sia la TAC sia la RMN mostrano come alcune lesioni si riducono negli alcolisti astinenti da un anno: trattasi degli allargamenti dei solchi e dei ventricoli. Quando si hanno ricadute tornano le perdite di sostanza bianca. E' probabile che la riduzione nel volume dei ventricoli sia dovuta alla reidratazione che ha luogo nel corso dell'astinenza, ma vi sono immagini TAC che semmai mostrano una diminuzione del contenuto idrico del cervello.

La MRSI consente l'osservazione in vivo su diversi metaboliti sullo spettro protonico. Sono 4 le sostanze chimiche più studiate, vale a dire i composti N-acetilici (NAc), la creatinina (Cr), la colina (Cho) ed il myo-inositolo. Il NAc è prevalentemente l'N-acetil aspartato che si trova quasi esclusivamente nei neuroni per cui può essere utilizzato come misura dell'integrità neuronale. Invece il segnale Cr generato dalla creatina e dalla fosfocreatina è indicativo de metabolismo del fosfato ad alta energia. Il picco di Cho è prodotto soprattutto dai composti solubili del Cho (colina, fosfocolina e glicerofosfocolina) ed è associata con la sintesi ed il turnover della membrana. Il Myo-inositolo, che è presente nella glia, è importante per gli studi sul volume cellulare. Alcune misurazioni si basano sul rapporto NAs/Cr ma di per se stesso il rapporto non consente di valutare se entrambi i metaboliti siano cresciuti o diminuiti.

L'MRS è utile per misurare le concentrazioni di etanolo nel cervello e la velocità del suo metabolismo. Sullo spettro protonico l'etanolo ha il caratteristico profilo di tripletta: la visualizzazione si ha a livelli di alcolemia dello 0,10% con una correlazione con le dosi e con le sensazioni di euforia e disforia. La distribuzione tissutale è eterogenea. Lo stesso esame consente di valutare il grado di tolleranza e quello di dipendenza. La rigidità della membrana lipidica e la riduzione del legame fra membrana ed etanolo rendono più visibile spettroscopicamente l'etanolo.

La PET fornisce risultati a seconda dell'isotopo che viene utilizzato per lo scanner. Inizialmente si usava il 18-fluoron e il deossiglucosio marcato che evidenzia la distribuzione del glucosio nel cervello. L'ossigeno può venire iniettato mentre il soggetto sta effettuando compiti cognitivi, sensoriali e motori.

Il risultato più volte confermato degli studi PET è stato quello di un metabolismo del glucosio inferiore specie a livello del lobo frontale, parietale del cingolato e della corteccia cerebellare. Del resto, rispetto a quest'ultima localizzazione, si osservano segni clinici di atassia, mentre un ipometabolismo frontale è associato con scarsa performance ad alcuni test cognitivi. La PET conferma i risultati della RMN nei confronti delle ripercussioni dell'astinenza.

Gli studi con la SPECT individuano le riduzioni del flusso nell'area frontale degli alcolisti mentre diverse sono le aree ipoperfuse in altre condizioni morbose. La RMN funzionale permette di identificare le aree cerebrali coinvolte nello svolgimento di compiti specifici ed è stata impiegata per lo studio della capacità di "priming" nel meccanismo della disfunzione mnesica degli alcolisti; questa capacità permane anche in soggetti che sono amnesici per eventi espliciti. Nello stesso tempo viene confermata la persistenza di alcune capacità cognitive anche nelle forme avanzate di alcolismo.

Una nuova tecnica di risonanza magnetica è quella dell'imaging con il tensore di diffusione basata sulla diffusione delle molecole dell'acqua che sono essenzialmente isotropiche ma nella sostanza bianca diventano anisotropiche. L'apparecchio permette di ricercare il grado di integrità della sostanza bianca nelle varie fasi dell'alcolismo.

La comorbidità alcolismo-schizofrenia viene calcolata intorno al 29% ed i quadri per immagini riguardano soprattutto la sostanza grigia che in questi casi dimostra una particolare vulnerabilità. Il quadro per immagini dipende dall'anamnesi, nel senso che se la schizofrenia è stato il primo fatto morboso si avranno dimensioni simili a quelle della malattia mentale, mentre quando si è presentato l'alcolismo come primo fatto morboso le configurazioni sono analoghe a quelle dell'azione cronica dell'alcol.

Non mancano nella monografia nr. 34 del NIAAA accenni alla collaborazione fra scienze comportamentali e neurobiologia, ed in calce è contenuta una serie di raccomandazioni per la distribuzione dei fondi di ricerca.

Epidemiologia: i medici di base in genere visitano pazienti che presentano problemi alcol-correlati con una frequenza che può andare dal 2 al 29% e dovunque vengono invitati a rivolgere attenzione verso segni e sintomi che possono consentire un approfondimento di diagnosi precoce.

Una metaanalisi su 38 studi condotti, alcuni indirizzati verso lo screening del potus a rischio ed altri verso l'identificazione dell'abuso/dipendenza (9) hanno dimostrato l'efficacia dell'impiego da parte dei medici di base del test AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification) con una sensibilità variante dal 51 al 94% e specificità del 70-97%.

Il CAGE si è dimostrato utile per la identificazione dell'abuso/dipendenza (sensibilità 43-94%, specificità 70-97%). Questi due strumenti nelle mani dei medici funzionano meglio rispetto ai questionari sulla frequenza e la quantità dei consumi alcolici. La metaanalisi ha individuato solo una minoranza di lavori che possono considerarsi completi dal punto di vista metodologico, specie per quanto riguarda la raccolta dei dati demografici e la revisione clinica in quanto gli strumenti strutturati funzionano meglio rispetto alla raccolta di dati quantitativi e da quelli del laboratorio.

La NIDA consiglia ai medici di utilizzare in prima istanza il CAGE, che presenta il vantaggio della brevità del tempo di somministrazione. Ma l'AUDIT, pur richiedendo più tempo, è più efficace per lo screening dei consumi di alcolici a rischio.

L'ideale sarebbe aggiungere alle domande del CAGE qualcuna sulla frequenza e quantità dei consumi. Non mancano, ovviamente, difficoltà di somministrazione negli ambienti affollati degli ambulatori medici ma possono si potrebbero differenziazione gli orari.

Rimaniamo negli Stati Uniti e sintetizziamo una ricerca condotta in 37 ambulatori di cure primarie fra 8.578 adulti >55 anni nel corso di visite generali programmate. Oltre alla richiesta sui consumi alcolici si è somministrato il questionario SF-36 sulla percezione del proprio stato di salute (10). Il 61% della utenza era astemio, il 31% poteva considerarsi come bevitore a basso rischio e solo il 7%, consumando più di 12 drink alla settimana se maschio o più di 9 se donna, era classificabile come bevitore a rischio.

I valori soglia sono inferiori a quelli in genere fissati per gli adulti/giovani in virtù del rapporto fra riduzione della massa magra, tipica del processo di invecchiamento, e livelli più elevati di alcolemia fra gli anziani a parità di consumi.

Il dato più interessante di questa ricerca è quello delle condizioni di salute più scarse fra i soggetti che nell'ultimo anno si sono astenuti dagli alcolici rispetto a quelle dei bevitori modici, ma anche di quelli a rischio. E' molto probabile che il motivo del non bere sia prevalentemente costituito da cattive condizioni di salute e che l'astinenza sia stata in parte consigliata dai medici ma soprattutto adottata spontaneamente dai pazienti. Le condizioni migliori di salute sono dichiarate nelle risposte all'SF-36 da parte dei bevitori a basso rischio rispetto agli astemi. E' una ulteriore conferma di come il vantaggio, specie cardiovascolare dei bevitori modici raffrontato con quello degli astemi, possa in parte attribuirsi al fattore "bevitore sano" ed "astemio, tale in quanto con problemi di salute".

Per quanto riguarda il gruppo dei bevitori a rischio non si sono rilevate differenze rispetto ai bevitori modici: i dati relativi agli aspetti di salute fisica e alla riduzione di alcuni indici di salute mentale non assumono infatti significato statistico. Non sono stati accertati comunque problemi comportamentali dei bevitori a rischio che potrebbero costituire una causa di incidenti e di atteggiamenti asociali, per cui gli operatori dei Servizi sanitari di base dovrebbero impostare comunque programmi di approfondimento biologico dei danni dell'alcol e di correzione del bere eccessivo.

Epidemiologia della cirrosi epatica: le statistiche USA sono quanto mai sintomatiche (11). Si parte dal 1910 con 22 morti su 100.000 abitanti di sesso maschile e 13 per le donne. Si ha una caduta a 13 e 7 durante il periodo del proibizionismo (1920-38-40) per poi risalire a 24 ed 8 alla fine degli anni 60'. E' quindi iniziata una discesa graduale che nel 1996 ha fatto raggiungere il quoziente di 10 negli uomini e di 4,8 nelle donne bianche (gli afro-americani sono ancora a 14). Solo dal 36 al 48% dei certificati di morte per cirrosi riportano la menzione di alcolismo e fra questo gruppo la diminuzione è stata del 27,8% contro il 48,6% dell'intero gruppo cirrotico. Gli ispanici presentano quozienti doppi rispetto ai bianchi anglo-sassoni e forse questa caratteristica è legata alla concentrazione di forti bevute in alcuni giorni della settimana.

La riduzione della mortalità per cirrosi ha avuto luogo soprattutto nel gruppo di età 25-74, mentre al disopra dei 75 anni si è avuto un aumento. Questo trend sta a dimostrare l'efficacia degli interventi preventivi nonché quella della diagnosi precoce. Il numero degli alcolisti in trattamento è raddoppiato dal 1979 al 1991, mentre almeno il 50% degli alcolisti che frequentano gli AA riescono a mantenersi sobri.

I consumi alcolici, dopo il proibizionismo, sono continuamente aumentati fino al 1981; il che vuol dire che il declino nella mortalità per cirrosi non è stato preceduto da una riduzione nei consumi. Ma attenzione: il consumo pro capite forse non costituisce un parametro essenziale nei confronti del rischio cirrotico, essendo più rilevante la concentrazione dei consumi in alcuni giorni della settimana con sbronze (binge). E' questa anche la tesi dell'ICAP (12) che, nella documentazione sulla "Global Chart on Alcohol", insiste sulla netta differenza fra una distribuzione uniforme dei consumi alcolici e l'andamento a picchi dei consumi. La finalità di questo Istituto di ricerca, finanziata dall'Industria delle bevande alcoliche, è quella di giungere ad una collaborazione fra industria e Sanità Pubblica, puntando sull'autoregolamentazione da parte dell'Industria e sottolineando come i metodi di disincentivazione del bere, mediante l'aumento dei prezzi degli alcolici, non siano produttivi in quanto favorirebbero la diffusione di alcolici clandestini e non influirebbero sui consumi della quota più affluente della popolazione.

Vi sono state critiche da parte di non pochi alcologi (13) mentre l'OMS, come si vedrà nel più recente Piano Europeo di Azione contro l'Alcol 2.000-2.005, non ha accettato di includere la Global Chart. La diffidenza di molti alcologi è dovuta all'analogia con la politica dell'Industria del tabacco.

Le statistiche russe (14) confermano il ruolo dei consumi concentrati in alcuni giorni in quanto l'andamento dei consumi capitari è quasi stabile mentre l'epidemia da alcolismo è quanto mai evidente.

Tornando alle statistiche USA, la riduzione degli incidenti del traffico legati al consumo di alcolici è costante e si traduce in meno morti da incidenti legati al consumo di alcolici rispetto ad un trend generale di lieve aumento nella mortalità da traffico. La diminuzione massima si è avuta nel gruppo di età 16-24 anni.

I dati epidemiologici riguardanti una intera nazione possono essere poco significative per essere trasferiti sul piano di aree locali. Quando si isolano i dati relativi ad aree piccole, le frequenze di uso di alcolici possono variare dal 39 al 97%.

Alcune differenze possono anche essere legate alla diversa distribuzione dei locali di spaccio alcolico. Per approfondire questi problemi il NIAAA ha convocato una conferenza dalla quale ha poi tratto una monografia (14).

Scopo della ricerca sui problemi alcologici locali è quello di fornire agli amministratori informazioni valide per la programmazione di interventi preventivi e terapeutici, e per la verifica delle attività in corso. Dal punto di vista della raccolta dei dati ci si è basati sulle circoscrizioni amministrative, sui codici postali e si sono costruite anche mappe con la localizzazione geografica degli alcolisti.

Interessante appare l'utilizzazione di indicatori sociali non specifici e più che altro significativi del benessere della popolazione locale. Quelli che possono essere utilizzati per avere una idea della situazione locale nei confronti dell'AOD (Alcol ed altre Droghe) comprendono le statistiche giudiziarie, le schede nosologiche ospedaliere oltre che i dati dei Centri alcologici ed anti-droga. Anche se non configurano in modo esatto la situazione alcologica locale possono, da una parte mettere in risalto le presenza di punti caldi, e dall'altra permettere di identificare trend verso l'aumento o la riduzione. Naturalmente vi si comprendono, quando disponibili, i dati di mortalità alcol correlata. Sulla base dei numeri del codice di avviamento postale (Zip Code in inglese) è possibile disegnare cluster di addensamento e una mappa di prevalenza.

Un altro sistema è quello di utilizzare i dati derivanti da indagini domiciliari basate sul DSM-III-R sia per l'abuso sia per la dipendenza (per le aree di ridotte dimensioni demografiche le due diagnosi possono assommarsi), mentre l'impiego di "stime" relative ad aree maggiori insieme alle stime sintetiche può ottenere discreti risultati. Le stime sintetiche si basano su indagini telefoniche in un campione rappresentativo della popolazione locale. Quando nelle risposte lo scostamento quadratico medio è eccessivo, o non vi sono casi in alcuni gruppi di età, si può presumere che possano estrapolarsi i dati ricavati in indagini a più largo raggio.

La stratificazione della popolazione per sesso e per gruppi di età consente, inoltre, di configurare probabilisticamente ipotetiche prevalenze da compararsi con i dati di mortalità.

Gli indici di gravitaà dei problemi AOD hanno notevole importanza ai fini della programmazione locale dei Servizi e degli interventi preventivi. Il loro ruolo è notevole, soprattutto nelle aree metropolitane mentre la dispersione le rende poco valide negli agglomerati non metropolitani. Ci si basa sui casi più recenti di alcolismo con manifestazioni pericolose e sulla frequenza delle comorbidità psichiatriche.

Il sistema di informazione geografica (GIS)è un sistema computerizzato che analizzando i dati spaziali genera mappe che in partenza richiedono una codifica geografica, mentre è necessaria una notevole potenza informatica per poter incrociare molti dati provenienti da diverse fonti. Del resto i lettori possono in materia attingere esempi italiani sul Bollettino (Sabbatani). E' interessante l'elaborazione di mappature di casi di alcolismo e di patologie alcol-correlate con la distribuzione degli spacci di bevande alcoliche.

Influendo sul prezzo degli alcolici si tenta di ridurne il consumo, ma i dati derivanti dal confronto fra costi delle bevande più popolari e consumi non sembrano confermare la efficacia di tali misure economiche. Appare, invece, importante l'indicazione delle facilità di accesso (dislocazione, orari, limitazioni) che geograficamente possono correlare le aree "secche" con quelle "bagnate".

I dati provenienti dalle statistiche degli incidenti automobilistici con guidatori con alcolemia elevata consentono di confermare la mappatura, tenendo conto anche delle abitudini locali, degli orari e dell'anamnesi dei conducenti.

Esempi di interventi comunitari nei confronti del bere a rischio: l'etiologia alcolica è alla base sia di incidenti nel traffico sia di aggressioni violente. E' soprattutto la modalità dei consumi (bere prima di guidare, bere fino alla sbronza nelle festività, etc.) a condizionare la condotta di guida ed il comportamento sociale. In tre comunità (due californiane ed una della Carolina del Sud), nel periodo 1992-96, sono stati condotti interventi educativi di mobilitazione della comunità, di responsabilizzazione nelle scelte e nei momenti del bere, di limitazioni all'accesso agli spacci di bevande alcoliche anche attraverso la riduzione delle licenze di spaccio, e di rafforzamento delle misure locali di controllo degli automobilisti. In 120 siti si è sviluppato questo insieme di iniziative, mentre in altrettanti siti non si sono effettuati interventi specifici e, quindi, si sono tenuti come gruppo di controllo. I risultati si sono basati sia su interviste telefoniche, nel corso delle quali cittadini scelti a random fornivano indicazioni circa i propri consumi alcolici, sia sulle statistiche degli incidenti automobilistici e su quelle dei Dipartimenti di Emergenza ospedalieri (per le aggressioni violente da parte di persone "bevute").

Ebbene, nelle zone dove si sono effettuati questi interventi, i consumi dichiarati si sono ridotti del 6% (16) ed ancora maggiore è stata la dichiarazione di quante volte si "era bevuto troppo". Lo stesso dicasi per quanto riguarda le dichiarazioni circa le volte che ci si era messi al volante avendo superato i limiti legali dell'alcolemia (riduzione del 51%). Le statistiche sugli incidenti nel traffico hanno mostrato una riduzione del 10% fra gli incidenti con scontro nelle ore notturne e del 6% in quelli con un conducente con tasso elevato di alcolemia. Ancor più brillanti sono state le statistiche dei Dipartimenti di Emergenza che hanno riportato una diminuzione del 43% delle lesioni da aggressioni. Le lesioni così gravi da richiedere una ospedalizzazione sono diminuite del 2%. Va rilevato che gli incidenti con luce diurna sono rimasti invariati, a dimostrazione del ruolo importante dell'alcol negli incidenti notturni.

L'Istituto Superiore di Sanità ha condotto ricerche sugli incidenti stradali utilizzando un "approccio multirischio" (AMR), dimostrando (17) come l'alcol sia più presente fra fumatori e assuntori di sostanze stupefacenti di quanto fumo e droghe non lo siano fra chi fa uso di bevande alcoliche. Appare comunque evidente come ci si debba orientare verso interventi multipli che tengano conto della "forza infettante" dei singoli fattori di rischio.

Sul piano farmacoterapeutico si parte dal concetto che le forme precoci di alcolismo siano caratterizzate da anormalità nella regolazione della serotonina rispetto a quelle croniche.

I recettori selettivi del 5-HT3 (serotonina) mediano importanti effetti dell'alcol sul cervello. In particolare l'alcol potenzia le correnti ioniche mediate dai recettori selettivi 5-HT3 e questo effetto viene bloccato dagli antagonisti dei recettori 5-HT3. Le vie mesocorticolimbiche della dopamina mediano gli effetti di ricompensa dell'alcol e di altre sostanze di abuso ed il rilascio di questo neurotrasmettitore è regolato dai recettori 5-HT3 densamente localizzati nel mesocorticolimbico. Il loro blocco selettivo riduce il consumo di alcol in diversi modelli animali. Nell'uomo si è visto che il pretrattamento con l'ondansetron riduce la preferenza verso l'alcol. Presso il Texas Health Science Center (18), nel periodo 1995-99, sono state condotte ricerche randomizzate con placebo su 271 alcolisti suddivisi in 11 settimane di trattamento con ondansetron a diversi dosaggi 1µg/kg, 4µg/kg, 16 µg/kg due volte al giorno oppure a placebo. Tutti i pazienti partecipavano a sedute settimanali di terapia comportamentale cognitiva. Come misure di outcome si è usata l'auto-indicazione dei consumi (drink per giorno, drink per giornata "umida", giornate senza alcol insieme ai livelli di transferrina - CDT).Tutti i dosaggi, ma soprattutto quello di 4µg/kg., sono risultati efficaci per ridurre sia i consumi alcolici sia il rapporto CDT ed i risultati migliori si sono avuti nei casi di alcolismo precoce. Trattasi di casi che, in genere, si presentano associati con disordini antisociali, con anamnesi di infanzia difficile , ostilità ed una maggiore frequenza di alcolismo fra i parenti di sesso maschile. Nel caso del gruppo trattato si è delineato un rapporto diretto fra precocità dell'insorgenza dell'alcolismo e numero di alcolisti in famiglia. Dal punto di vista farmacologico gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina non hanno efficacia sui casi ad insorgenza precoce, mentre si è provata la validità di un antagonista dei recettori del 5-HT3. Anche gli agonisti parziali selettivi della serotonina sono inefficaci nei casi di alcolismo ad insorgenza precoce perché, in questi casi, non si ha un semplice stato di deficit di 5-HT in quanto è assai probabile che vi sia una variante polimorfica del trasportatore della serotonina che differenzia il sito del blocco rispetto ai casi ad insorgenza tardiva. Il fatto che anche dosi basse abbiano efficacia può collegarsi con i risultati della sperimentazione animale che dimostra effetti anti-ricompensa. Non sempre esiste una corrispondenza fra esperimenti su animali e traduzione nel campo umano ma, in effetti, l'esistenza di sotto-tipi di alcolismo potrebbe corrispondere a diversità di risposte ai trattamenti con sostanze serotonergiche.

Fra i progetti regionali citati in (5) sono da sottolinearsi quelli relativi agli interventi educativi nelle Scuole Guida, punto di incontro di molti giovani di diversa estrazione scolastica e sociale. Non si tratta solo di illustrare gli effetti dell'alcol ma, più in generale, di effettuare una serie di corsi di promozione della salute nella guida.

Per quanto riguarda i Servizi alcologici senza dubbio l'esperienza del Veneto è quanto mai interessante (5). In questa regione infatti gran parte dei SERT svolgono anche attività alcologica clinica ed esiste una rete di Strutture semiresidenziali oltre ad Unità operative alcologiche strutturate in campo ospedaliero. La rete è collegata con i Club degli alcolisti in trattamento e con quella degli Alcolisti Anonimi, avendo come punto di riferimento i medici di medicina generale. I Centri Alcologici Multimodali, sia presso Ospedali sia presso i SERT, costituendo la rete di secondo livello, con tutta una serie di progetti alcologici hanno rilevato l'esistenza di un 5% della popolazione veneta con problemi alcolcorrelati. Ricordiamo che a Verona funziona un sistema informatico e-VELIK e un sito Internet che consente il collegamento in rete di tutti i Servizi e che viene utilizzato anche per la formazione del personale. Non mancano esperienze di comunità familiari basate sui concetti di ecologia sociale.

La Rassegna precedente è stata pubblicata sul nr.1/1999.

BIBLIOGRAFIA

(1) McCarty D.: Addiction, 95 suppl. 3, 439, 2.000

(2) Perl H.D.: Addiction, 95, suppl. 3, 275, 2.000

(3) Wilson D.: Addiction 95, suppl. 3, 419, 2.000

(4) Regione Emilia Romagna: "Qualità e Outcome: gli Osservatori Tossicodipendenze in Emilia-Romagna", Anno 2.000

(5) Cibin M., Orlandini D., Rampazzo L.: Alcologia, Prevenzione, Progettualità Regionale, Casa Editrice La Garangola, pp. 343, Giugno 2.000

(6) NIAAA: Research Monograph 35, "Ethanol and Intracellular Signaling: From Molecules to Behavior", NIH Pubblications No 4.579, 2.000

(7) Sesso D.: Archives of Internal Medicine, 160: 2605, 2.000

(8) NIAAA: Research Monograph 34, "Review of NIAAA's Neuroscience and Behavioral Research Portfolio", US Dept. Health and Human Services, NIH Publication No 4.520, 2.000

(9) Fiellin D.: Archives of Internal Medicine, 160: 1977, 2.000

(10) Blow F.C.: American Journal of Geriatric Society, 48: 769, 2.000

(11) Saadatmand F.: "Liver Cirrhosis Mortality in USA 1970-96", US Dept. Health and Human Services, Public Health Service NIAAA, December 1999

(12) Grant M.: "A new Force for Health", Wastington DC ICAP, 2.000

(13) Moser J.: Addiction, 95: 1429, 2.000

(14) NIAAA: Research Monograph 36: The Epidemiology of Alcohol Problems in Small Geographical Areas, NIH Pubblications N° 4.357, 2.000

(15) Sabbatani S.:Bollettino per le Farmacodipendenze e l'Alcolismo, 1: 23, 1996

(16) Holder H.D.: JAMA, 284: 2341, 2.000

(17) Taggi F.: Atti 55esima Conferenza del Traffico e della Circolazione, Riva del Garda 27-30 Ottobre 1999

(18) Johnson B.: JAMA , 284: 963, 2.000