L'AIDS NEL 2000: SEMBRA NORMALIZZATO MA VI SONO NOVITA'

PAROLE CHIAVE: Network di tossicodipendenti, Epidemiologia molecolare, Trasmissione per via sessuale, Tubercolosi, Ripercussioni della HAART, Scambio di siringhe

TOSSICODIPENDENZA ED HIV: Vi sono, in diversi centri come Balgkok, New York, Amsterdam, Madrid e Valencia situazioni epidemiologiche di passaggio rapido da percentuali del 5-1O% di sieropositività fra tossicodipendenti per via endovenosa al 3O-6O%, per poi rimanere stabili per una decina di anni. La stabilità deriva dal rimpiazzo fra i nuovi casi (in media 4-6 per 100 persone anno) ed i sieropositivi deceduti. (1) Nelle coorti seguite a New York (2) si è avuta una notevole riduzione della sieroconversione giunta ad uno O,7/100 persone a rischio/anno.  In buona parte questo trend è legato alla quasi legalizzazione dello scambio di siringhe ed alla riduzione dei comportamenti iniettori a rischio (come il frontloading).Rimane una popolazione di 170.000-2OO.000 tossicodipenti newyorchesi con rischi di trasmissione sessuale specie fra i consumatori di crack. La tesi di Friedman (1) è da segnalarsi e riguarda proprio le statistiche della Grande Mela non accetta le interpretazioni correnti vale a dire la riduzione dei comportamenti a rischio e la saturazione delle infezioni nei gruppi ad alto rischio con modesti livelli di infezione fra i gruppi a basso rischio. Questa seconda ipotesi paradossalmente non attribuisce valore incisivo alle misure preventive mentre la prima induce al loro rafforzamento.  Ma l'ipotesi di Friedman parte dallo studio di una coorte di 767 tossicodipendenti arruolati nel 1991-93 cioè in un periodo di sieroprevalenza stabile. Fra i componenti di questo gruppo i comportamenti a rischio non si sono modificati e le reti di co-abuso di droga non si erano "saturate"; si ritiene che vi siano nella rete (network) rapporti di iniezione comune e di sesso fra i sieronegativi indipendentemente dalla conoscenza del sierostato, per cui relazioni con sieropositivi riguardano il singolo sieronegativo  Si sono poi evidenziati grappoli di tossicodipendenti sieronegativi nei quali l'incrocio di rapporti di consumi di droga comuni salvaguardia dal contagio il network. I rapporti di consumi e sesso con i sieropositivi sono solo periferici: questo sempre in un contesto di prevalenza elevata.  I network di sieronegativi sono numericamente modesti, rimangono sierologicamente stabili mentre i maggiori network che comprendono sieronegativi e sieropositivi ed è in questi gruppi che si verificano le infezioni HIV primarie. Si ipotizza che la prevenzione del contagio nei piccoli networks di sieronegativi si avvicini al concetto di immunità naturale. Di per se stessa-sempre secondo questa ipotesi-questa sorta di protezione viene meno via via che la sieroprevalenza si riduce (come sta avvenendo a New York con il passaggio dal 5O al 3O%;  quando ci si avvicinerà al 15% (sempre ricordiamolo nel gruppo di tossicodipendenti) il network dei sieronegativi si allargherà e basterà la presenza di una minoranza di sieropositivi a poter provocare nuove infezioni anche a tipo epidemico.  Pertanto non è possibile abbassare la guardia ed è necessario intensificare gli sforzi preventivi.

D'altra parte, in una metanalisi sulle ricerche che riportano i risultati dei trattamenti della tossicodipendenza pubblicati su riviste con peer-review nel periodo 1988-98 con più di 17.771 soggetti netto appare il vantaggio preventivo dei trattamenti di mantenimento metadonico soprattutto per quanto riguarda l'uso comune di siringhe ma non per la riduzione dei rischi sessuali.  L'effetto dei trattamenti drug-free (dati DATOS) è meno significativo forse a causa della minore diffusione della pubblicistica scientifica nel sistema drug-free (3).

Da New York passiamo ad Amsterdam dove fra le coorti di tossicodipendenti è stato anche determinato il tasso emoglobinico classificando come anemici gli uomini con <12g/dl e le donne con valori inferiori ad 11:le relative percentuali sono state rispettivamente del 19,8 e del 15,5.  Considerando, invece un gruppo di HIV-(109 soggetti) che nel mese precedente non si erano iniettati droghe la percentuale supera di poco il 7% e quindi si avvicina a quella della popolazione generale.Le associazioni più rilevanti fra anemizzazione e fattori di rischio sono quelle con la frequenza delle iniezioni quella delle prevalenza di ascessi,endocarditi,trombosi venosa.Non è da trascurarsi il fattore "emolisi" legato alla alterazioni delle emazie prelevate e mescolate nelle siringhe comuni nonchè l'asssommarsi di perdite ematiche ccontinue.

IN SPAGNA l'incidenza dell'AIDS associata con l'IDU (uso endoveno di droghe)è stata nel 1995 pari a 124 per milione di abitanti.In una coorte di 376 IDU ammessi a centri di Detossificazione nel periodo 1987-90 con età media di 26 anni prevalenza di sesso maschile,durata media della tossicodipendenza di 6,1 ed HIV+ del 7O,2% si è confermata la maggiore mortalità nel quinquennio degli HIV° (26,6% contro il 10,7% degli HIV).

L'introduzione degli inibitori delle proteasi ha ridotto la mortalità,ma non di molto;maggiori risultati si sono realizzati con l'introduzione a Barcellona del metadone (1992).Fra i più giovani che hanno cominciato a fumare eroina il passaggio all'uso endovena costituisce un importante fattore di letalità precoce (5)

La presenza della citochina Fattore di Necrosi Tumorale (TNF) prodotta dai macrofagi attivati e dai linfociti rappresenta nei tossicodipendenti HIV+ un fattore di peggioramento e la coinfezione con Candida albicans e Cytomegalovirus costituisce un ulteriore fonte di produzione del TNF.Ora i recettori TNFRs appartengono a due tipi I e II e le loro forme solubili (s) sono presenti nel siero di diverse infezioni.A Palermo (6) è stata studiata la diffusione di questi recettori fra 54 IDU con AIDS 47 IDU HIV+,47 IDU HIV- e 21 coetanei sani.Si è rilevato un gradiente di aumento via via che si passava dai sani ai malati di AIDS attraverso gli HIV- e gli HIV+.Rispetto ad altre indagini si è rilevata una prevalenza di concentrazioni di sTNFR-II probabimente a causa della stimolazione dovuta dai monociti e dalla coinfezione con l'HCV.Ad un aumento del 3O% di cocentrazioni di sHTRF-II corrisponde un radoppio della mortalità.Non sembra però che questo parametro debba essere sostitutivo rispetto a quelli classici indicatori della progressione.

La notizia non è nuova in quanto passata l'ondata di panico che aveva colpito le comunità tossicodipendenti dopo i primi picchi epidemici degli anni 8O' le più giovani leve sono tornate a comportamenti iniettori e sessuali ad alto rischio.

Reclutando su strada a San Francisco tossicodipendenti nel mese di aprile 1997 si sono confrontate le abitudini iniettorie dei <3O e >3O anni:questi ultimi erano più numerosi (116 contro 56).Il gruppo più giovane era composto prevalentemente da bianchi che si iniettavano anfetaminici e che più frequentemente avevano avuto un arresto nel mese precedente ed una overdose negli ultimi qundici mesi.I più "anziani" avevano una storia di IDU di 18 anni erano in prevalenza afro-americani e fumavano il crack.(7). E' necessario,pertanto intensificare gli interventi preventivi nei confronti dei più giovani specie se senza casa.

Rimaniamo nel contesto americano e precisamente a Baltimora per riferire circa i risultati di uno studio su 1480 IDU vi=sitati due volte all'anno per i prelievi sierologici fra il 1994 ed il 1998  cioè nel periodo dell'introduzione dello scambio di siringhe (8). Per quanto riguarda l'accesso e la partecipazione a programmi di Mantenimento Metadonico (MMTP) le IDU HIV-ed HIV+ più frequentemente vi facevano ricorso specie quando erano assistitite dal Medicaid e non avevano su= bito arresti.Invece fra i maschi HIV-l'appartenenza all'etnia afro-americana,l'essere senza casa e il non aver visto un medico costituivano fattori negativi per la partecipazione ai MMTP,mentre fra gli HIV+più anziani che non si iniettavno droghe vi era un alto tasso di adesione ai programmi.Il messaggio è quello di incentivare la partecipazione ai MMTP specie da parte degli afro-americani, dei senza tetto, dei carcarati e di coloro che sono privi di assicurazione L'introduzione di un programma di scambio di siringhe ha avuto un ruolo secondario per i flussi ai MMTP per cui sarebbe opportuno un raccordo.

Ma come mai l'accesso ai servizi di scambio di siringhe presenti in diverse città del Nor-Est è così diseguale? Intanto secondo i ricercatori della Yale University (9) vi sono differenze locali nell'accessibilità sia alle siringhe sterili sia alle fonti di acqua e di cotone per filtrare le sostanze.

Intervengono poi fattori del setting nel quale ha luogo l'iniezione e, sopratutto le tradizioni culturali locali di preparazione e di norme. Per differenziare questi fattori in tre città del Nord-Est è stata effettuata una mappatura dei siti di distribuzione e di quelli di iniezione approfondendo la descrizione etnografica delle comunità bersaglio ed ottenendo dagli IDU una registrazione delle modalità quotidiane di auto-somministrazione. Oltre ad interviste dirette non si è mancato di effettuare controli visivi sulle modalità di iniezione. Tutti questi elementi presi isolatamente non consentono di tracciare un quadro dei comportamenti iniettori locali mentre la loro convergenza multifattoriale può fornire indicazioni utili per interventi di modificazione. In Francia come è ben noto la buprenorfina rappresenta il farmaco di maggior impiego sia nella detossificazione sia nel mantenimento.  Come in molti altri Paesi l'accesso dai trattamenti antivirali HAART ha luogo più frequentemente fra gli HIV+ che seguono programmi di mantenimento (1O);in 103 HIV+IDU la buprenorfina non ha influito sui carichi virali nel corso di trattamenti HAART il che coincide con altre esperienze.

SCAMBIO DI AGHI/SIRINGHE:Sull'American Journal of Public Health numero di settembre 2.000 (11) sono pubblicati diversi interventi relativi all'influenza degli orientamenti politici ed ideologici sulle politiche di scambio di siringhe.Negli USA il divieto di impiego di fondi federali non riguarda solo le ricerche sugli embrioni umani ma anche quelle sullo scambio di aghi/siringhe.Certo esistono diversi programmi statali e finanziati da Agenzie locali e Des Jarlais a New York ha dimostrato che fra gli IDU clienti regolari dei servizi di scambio l'incidenza nelle nuove infezioni da HIV è stata di 1,5 per 1OO py contro 5,3 nel gruppo dei non utilizzatori del servizio.  Ma predominano le statistiche di due città canadesi cioè di un Paese dove è anche possibile acquistare le siringhe in farmacia nelle quali il gruppo degli utilizzatori dei programmi di scambio ha avuto una maggiore incidenza di nuove infezioni da HIV (ed in parallelo da HCV ed HBV).  Certo trattavasi del gruppo di IDU più diseredati che dovevano ricorrere allo scambio gratuito mentre gli IDU "ben portanti"compravano le siringhe in farmacia.Un quadro analogo si è riprodotto in alcune città francesi; l'accusa che viene rivolta a questi programmi è quella di "fornire un messaggio sbagliato ", quindi di incentivare l'uso parenterale di droghe.Ma proprio l'esperienza di Amsterdam sta a dimostrare che vi è stata sia una riduzione nelle nuove leve della tossicodipendenza IDU sia delle sieroconversioni.Come al solito si lamenta l'assenza di ricerche randomizzate; qualcuno propone di sperimentare in una area a bassa endemia HIV una sorta di proibizionismo di aghi e siringhe per constatare il trend della diffusione dell'HIV e di altri virus attraverso la catena del sangue.Ma intanto qualsiasi ricerca deve tener conto delle modalità di erogazione della presenza od assenza di servizi di operatori da strada,di counselling,di distribuzione di condoms etc.

Non va mai dimenticato che anche con il prevalere del fumo e o dell'inalazione di eroina le percentuali di sieroconversione rimangono notevoli per la prevalenza della trasmissione per via sessuale. Certo la distribuzione gratuita di siringhe di per se stessa non può rappresentare un intervento atto a controllare la diffusione di HIV ed altri virus fra gli IDU e forse sia da parte degli attivisti sostenitori sia da parte degli oppositori di "Tolleranza Zero" non ci si è reso conto dei limiti di qualsiasi programma e nel caso degli oppositori della esistenza di prove sia pure empiriche di "riduzione del danno".  Un punto forse non è stato approfondito: fino a che punto in aree dove l'uso più frequente di eroina ed altre droghe è quello del fumo e dell'inalazione l'avere a disposizione siringhe sterili gratuite non possa favorire il passaggio dal fumo alla via iniettoria.

Comunque in tutti gli intervenuti prevale la sensazione che in questi come in altri argomenti "polarizzati"sia difficile per la Sanità Pubblica far prevalere il "razionale".

Laddove come nella città scozzese di Dundee dal 1986 esiste un programma di screening pre-natale delle infezioni da HIV si è dimostrato che la riduzione della prevalenza dallo O,3% allo O,12% è prevalentemente dovuta alla quota di gestanti IDU;infatti si è passati-in questo gruppo-da una prevalenza

del 27% ad una del 7% (12)

EPIDEMIOLOGIA

L'AIDS si è normalizzato in Occidente? E' questa la domanda che si pongono sociologi tedeschi,francesi e svizzeri;intanto osservano come l'emotività che ha accompagnato il picco iniziale in Europa Occidentale ha fatto si riemergere psicosi irrazionali ancestrali e condanne moralistiche ma ha favorito la creazione di una nuova "Alleanza".Alleanza fra medici impegnati nelle cure,esponenti delle comunità gay e difendosi dei diritti civili per il contrasto con le tendenze punitive e l'affermazione dei diritti e della dignità dei malati (13).

Oltre ad ottenere una abbreviazione nel lungo iter di registrazione dei farmaci l'ondata emotiva ha lasciato importanti innovazioni quali: la prevalenza dell'assistenza in day hospital ed a domicilio

-la stretta collaborazione fra operatori sanitari ed i caregivers.

-lo sviluppo del lavoro interdisciplinare per cui nei complessi ospedalieri che inizialmente hanno accolto le ondate dei primi casi sono rimasti collegamenti ed incentivazioni del collegamento socio-sanitario.

DAL PUNTO DI VISTA GLOBALE Rezza (14) nota come malgrado alcuni successi che si sono avuti in Uganda ed in Thailandia l'incidenza dell'HIV sia tuttora in crescita in molti Paesi privi di risorse. Ma per rispondere alla domanda sull'effettivo controllo in Occidente va ricordato come il prolungamento della vita di molti malati ed il miglioramento nella qualità della vita stessa in assenza di misure educativo/preventive può costituire la premessa per nuove risorgenze.  Nelle Nazioni dell'ex-URSS la recente introduzione dell'HIV è stata finora caratterizzata da una esplosione epidemica fra gli IDU ma esistono le prospettive per una diffusione secondaria attraverso i rapporto sessuali. Non per nulla in queste Nazioni sono aumentate sifilide e blennoragia e la prostituzione ha assunto caratteristiche di massa insieme all'aumento dell'industria del sesso.

Ma torniamo in Occidente: gli omosessuali o meglio gli uomini che fanno sesso con uomini (MSM) in diverse aree presentano incidenze di HIV+ maggiori rispetto a quelle della popolazione maschile Questo sopratutto fra i più giovani;nella storica baia di S.Francisco i gay ed i bisex in età 15-17 pur usando meno alcol,meno Ecstasy e meno eroina rispetto ai MSM in età 18-22 hanno rapporti omosessuali non protetti con maggiore frequenza rispetto agli MSM della fascia 18-22. Spesso il rapporto omosessuale viene preceduto dall'assunzione di anfetaminici e da inalazione di nitrito di amile donde l'esigenza di campagne educative rivolte alla popolazione MSM inferiore ai 18 anni.  Anche sulla costa orientale cioè a New York  una indagine su 541 MSM frequantatori di locali tipici e con età 15-22 anni la sieroprevalenza 1997-98 è stata del 12,1% con un netto differenziale fra afro-americani (18,4% 8,8% ispanici e 3,1% bianchi). Quasi la metà riferivano di aver avuto rapporti non protetti nell'ultmo semestre.In questo gruppo (16) l'HIV cresce con l'età e l'etnia.

IN INGHILTERRA una quota importante della patologia infettiva HIV deriva dalla casistica degli ambulatori per le Malattie a Trasmissione Sessuale; ora però da una parte si sta verificando il trasferimento verso altri servizi e dall'altra si nota una riduzione nella frequenza della sifilide. Ma se si prende in esame la statistica delle sieropositività HIV fra omosessuali e bisessuali che si sono presentati presso gli ambulatori per le Malattie a Trasmissione Sessuale si può rilevare come dal 1993 al 1998 la prevelenza di infezioni HIV in precedenza non conosciute è rimasta immutata. E' probabile che questo gruppo di uomini con affezioni a trasmissione sessuale costituiscano un serbatoio assai pericoloso (17) anche per la frequenza di avere diversi partners. Osserva Stall (18) in una rassegna sulla letteratura "Gay-90" che pur essendovi speranze che la lunga tragedia dell'AIDS fra gli MSM occidentali non si rilevano segni positivi nella modifica dei comportamenti e possono svilupparsi altre trasmissioni ed altri rischi fra i quali quello di una "occidentalizazione" di pratiche MSM in Paesi in via di sviluppo per cui occorre affrontare a fondo il tema dei rischi dei MSM anche indipendentemente dalla diffusione dell'HIV.

ANALISI GENETICHE DEL VIRUS

L'analisi genetica dell'HIV-1 rende possibile condurre studi sulla trasmissione e sui patterns locali di diffusione: ad esempio in Scozia ed in Germania gli omosessuali più frequentemente sono infetti da una variante che invece difficilmente coinvolge gli IDU (19). In linea generale in tutto il mondo gli MSM sono affetti principalmente dal subtipo B dell'HIV1 una variante che nella popolazione generale prevale solo nelle Americhe, Europa ed Australia. Gli infetti per via sessuale invece hanno una varietà di sotto-tipi. Lo scenario più plausibile è quello di una diffusione dall'Africa al Mondo Occidentale del subtipo B probabilmente attraverso un omosessuale stewart di una compagnia aerea alla fine degli anni 7O'. Il primo gruppo di omosessuali molto attivi è stato decimato negli anni 8O-81; un secondo focolaio iniziale è quello di Haiti vuoi che vi sia stata una iniziazione della circolazione da parte di omosessuali americani in turismo sessuale nei Caraibi vuoi che il virus sia stato trasportato nell'isola da lavoratori haitiani che erano emigrati in Africa.

Tutti i ceppi haitiani sono B e presentano il marker caratteristico della trasmissione omosessuale in V3.Il passaggio in Europa ha avuto luogo almeno 7 anni dopo:nel 1982 la prevalenza dell'HIV+a San Francisco fra gli MSM era del 42% mentre ad Amsterdam si aveva il 7,5% e la trasmissione è stata inizialmente legata all'omosessualità. Le ondate fra gli IDU si sono manifestate più tardi e sono state caratterizzate dalla maggiore omogeneità genetica. Ora è noto come le mutazioni genetiche aumentino via via che il virus si diffonde per cui la maggiore stabilità fra gli IDU sottointende una derivazione successiva all'ondata omosessuale.In genere la diffusione fra gli IDU non ha avuto luogo da parte degli MSM.

DONNE ED HIV:un vizio di origine legato però alla caratteristica epidemiologica iniziale delle ricerche sull'AIDS è costituito dalla concentrazione di ricerche sul sesso M.

Pertanto le ricerche sulle donne sono venute successivamente con preminenza per quelle infettate per via sessuale.  Si è visto (20) che innanzitutto la carica virale è inferiore ab initio nel sesso femminile e tale permane per tutto il decorso.  Nelle donne africane si ha una disomogeneità dei ceppi in circolazione e questo anche quando la trasmissione avviene ad opera di un partner monogamico. Nell'uomo africano, invece, vi è una maggiore omogeneità dei ceppi. Le ipotesi sono diverse:

1)-Basso livello di carica virale

2)-Penetrazione selettiva vale a dire diversa capacità di attraversare la mucosa vaginale

3)-Amplificazione selettiva

La prima ipotesi non sembra sostenibile in quanto la variante contagiante rappresenta solo una minoranza fra le sequenze del virus proveniente dal partner (chiamato "DONOR").Le altre due ipotesi si basano su prove indirette.  Ricordiamo che probabilisticamente il rischio di passaggio M/F è 1:5OO-1:1.000 contro 1:1OOO-1:3.000 per quello F/M.  Molto dipende dalla coesistenza di lesioni genitali da altre affezioni a trasmissione sessuale:va ricordato che la mucosa vaginale è quanto mai ampia es estendibile ed è esposta alle secreazioni maschili per un periodo più prolungato.Il valore protettivo della circoncisione maschile si sta rivelando significativo nell'area del sub-Sahara (21) con riduzioni dei RR fino allo 0,42 tanto da far prospettare l'opportunità di una diffusione della circoncisione maschile nelle popolazioni che non la praticano per motivi religiosi (come i mussulmani).  Attenzione però in quanto una ricerca più approfondita condotta in una regione dell'Uganda (22) intanto ha evidenziato un valore protettivo solo per la circoncisione effettuata in periodo prepuberale e quindi ha sottolineato il ruolo di stili di vita "mussulmani" che possono essere preventivi (quali le abluzioni periodiche, l'astinenza dagli alcolici e la stessa poligamia che riduce la ricerca di prostitute).

Sempre sul tema differenze fra M/F in una ricerca olandese (23) si sono misurati longtudinalmente i CD4+ in 221 F e 443 M subito dopo la sieroconversione fino alla comparsa dell'AIDS ed al decesso.  Prima dell'introduzione dell'HAART il decorso era più lento nelle F che morivano avendo avuto sempre una quantità di CD4 superiore a quella dei M. Questa caratteris= tica ferme restando le limitazioni alla concessione dell'HAART a seconda del numero dei CD4 potrebbe portare ad una iniziazione tardiva dalle terapie più efficaci nelle F donde la necessità di una revisione dei criteri.

In AFRICA (14) si nota una- andamento ondulante della mortalità AIDS fra i due sessi: inizialmente vi è stata una ondata fra le prostitute che si infettano in età più giovanile e che sopravvivono di più. I loro clienti M invece hanno una sopravvivenza minore per cui si eleva il picco della mortalità M. Sono possibili variazioni legate appunto alla diversa sopravvivenza pur essendovi una maggiore prevalenza di HIV+ fra le donne africane.

IN OCCIDENTE un monitoraggio della diffusione dell'infezione da HIV è tuttora rappresentato dall'andamento della sieropositività fra le gestanti che frequentano servizi prenatali e che si sottopongono al test sierologico. Una simulazione basata sui dati inglesi (24) suggerisce di utilizzare i dati di sieropositività fra le gestanti 15-24 anni primipare e secondipare in quanto più rappresentativi rispetto al gruppo 15-19 che in precedenza era stato proposto.  E' anche opportuno raccogliere dati sui comportamenti sessuali in quanto possono aversi variazioni se si modifica l'età dei primi rapporti sessuali.

Sempre a proposito di studi sull'incidenza fra soggetti a rischio elevato si è esaminato il valore dell'auto-raccolta della saliva e di un vetrino con striscio di sangue seccato due volte al mese con spedizione postale, counselling telefonico. Naturalmente sul sangue si effettua la PCR e le risposte possono essere date sia telefonicamente sia a seguito di una visita al centro. Su 241 partecipanti ad alto rischio (MSM,IDU,donne con intensa attività sessuale) nel 96% dei casi si èottenuta la saliva ogni 15 gg. e nel 9O% anche il vetrino (25). Scarso è stato l'effetto sui comportamenti a rischio ma intanto questa modalità potrebbe essere utilizzata anche per il monitoraggio dei volontari che si sottopongono a trials sui vaccini.

LA MORTALITA' PRE-AIDS nei gruppi ad alto rischio (emofiliaciIDU e MSM) costituisce un parametro di confronto indispensabile per valutare l'impatto dell'infezione da HIV sulla sopravvivenza. La coorte anglo-olandese è composta da 111 emofiliaci londinesi e da 158 MSM di Amsterdam e 118 IDU olandesi.

In ciascun gruppo è stata studiata l'associazione fra i livelli dei CD4+, l'RNA virale e la mortalità precedente la diagnosi di AIDS. Dopo 10 anni dalla sieroconversione il 7,3% degli emofiliaci erano deceduti senza AIDS ed il 38,2% avevano sviluppato l'AIDS. Per gli IDU queste percentuali sono state rispettivamente del 20,2 e del 30,5.  Diverso è stato il quadro per gli MSM: 8 e 55%.Negli IDU la mortalità pre-AIDS aumenta con la riduzione dei CD4 e l'aumento della carica RNA;una associazione analoga si ha negli MSM mentre fra gli emofiliaci il nesso è meno evidente. Praticamente la mortalità precedente la comparsa dell'AIDS non dipende tanto dalla modalità del contagio. Con il prolungamento della sopravvivenza a seguito dell'HAART le morti pre-AIDS aumenteranno (25) e sarà necessario tenerne conto per le stime sull'epidemia e sulla sopravvivenza.

RETROCALCOLI PER COORTE DI NASCITA effettuati dal Centro Europeo di Monitoraggio dell'AIDS tenendo conto della modifica nella definizione di AIDS hanno consentito ricostruzioni anche dopo l'impatto dell'HAART con modelli matematici probabilistici che potranno continuare ad essere utilizzati per le back- calculations (26).  L'esperta italiana di questo team è Lucilla Ravà dell'Università romana di Tor Vergata.;rimaniamo nel contesto laziale per confrontare la sopravvivenza dei malati romani di AIDS nel periodo 1993-95 cioè prima dell'introduzione dell'HAART e nel 1996-97.Erano 1474 malati che a seconda della residenza sono stati suddivisi in 4 classi socio-economiche (La I dei più affluenti e la IV con basso reddito).

Mentre nel periodo precedente l'introduzione dell'HAART non vi sono state differenze rilevanti di sopravvivenza a seconda della classe socio-economica nel secondo periodo netta è stata l'influenza delle condizioni socio-economiche nel III e IV gruppo specie nel sesso femminile e fra gli IDU (27). Gli HR sono stati 2,55 per il III e 2,81 per il IV.

Eppure in Italia l'accesso alle cure non è limitato da condizioni di censo;permane,pertanto una minorazione che ha rilevanza anche in altri settori (esempio:accesso alla cardiochirurgia dopo un infarto) e che rientra nel quadro generale delle diseguaglianze legate al reddito, all'educazione ed allo ambiente di vita.

AIDS IN EUROPA: Lo studio EURO-SIDA (28)è uno studio policentrico sull'andamento della mortalità per AIDS nelle tre grandi aree Nord Centro Sud su più di 73OO pazienti seguiti presso 52 centri ambulatoriali;si sono egistrati 1667 nuovi casi di AIDS con una riduzione da 30,7 per 100 p/y nel 1994 a 2,5 nel 98.Il numero medio di CD4+ al momento della diagnosi di AIDS è aumentato da 28 a 125. E' nettamente diminuita nel tempo la retinite da Citomegalovirus ed il complesso da Mycobacterium avium mentre è notevolmente aumentata la percentuale dei casi di linfoma non Hodgkin  (dal 4% del 1994 al 16% del 1998). Va rilevato che questi dati percentuali non dipendono da un aumento reale ma dalla diversa proporzione delle forme morbose che danno luogo alla diagnosi di AIDS. Comunque è chiaro che la introduzione dell'HAART viene a modificare la storia naturale dell'infezione da HIV e richiede nuovi monitoraggi specie dei livelli di CD4+.

IN EUROPA VI SONO STATE IMPORTANTI MODIFICAZIONI REGIONALI nella prima fase dell'epidemia AIDS cioè nel periodo 1979-89: ad esempio l'incidenza della Polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) è stata maggiore nelle Regioni del Nord,il Kaposi e la toxoplasmosi sono stati più evidenti nella parte Centrale la retinite da Citomegalovirus è stata predominante nel Su-Est mentre la tubercolosi extra-polmonare ha colpito il Sud-Ovest (29). E' probabile che le differenze siano in parte dovute ad un grado diverso di esposizione agli agenti patogeni;è appunto la questa distribuzione che potrà anche influenzare il quadro clinico dell'AIDS nei Paesi dell'Est Europeo.In Ucraina attualmente il gruppo primario dei 60.000-180.000 HIV+ è legato all'IDU ma vi sono caratteristiche sociali che predicono una seconda ondata legata alla trasmissione per via sessuale (30).

L'epidemia avrà notevoli conseguenze per lo sviluppo economico e richiederà in particolare una trasformazione della società che è in via di transizione. Non si è catastrofici in quanto si parte dalla constatazione di un livello elevato di scolarità e quindi di una possibilità di penetrazione di messaggi preventivi specie per quanto riguarda i comportamenti sessuali.

D'altra parte il Consiglio di Sicurezza delle Nazioni Unite ha recentemente adottato una risoluzione (31) per incrementare la diffusione di materiale educativo e di condoms fra i caschi blu; la risoluzione è quasi in parallelo con la dichiarazione della Casa Bianca circa la minaccia che l'AIDS rappresenta per la sicurezza  e la pace mondiale.Non poche comunque sono state le discussioni specie per quanto riguarda la responsabilità per i livelli elevati di HIV+ fra le truppe dell'ONU e la presenza anche di altre malattie (malaria Tbc etc).

VIE DEL TRAFFICO DI DROGA E DIFFUSIONE HIV: La Birmania produce il 60% dell'oppio che si consuma nel mondo ed il Laos è il terzo Paese produttore. Dalla Birmania si dipartono 4 vie di trasporto dell'eroina, 3 verso la Cina ed 1 verso l'India (32). Da sempre intorno alle vie del traffico della droga si formano nuclei di abusatori, ma quanto è avvenuto nell'Asia sud-orientale rappresenta qualcosa di nuovo: infatti il primum movens del consumo di eroina da parte degli spacciatori che si recano in Birmania per l'acquisto è il controllo della purezza della merce. Non si fidano molto dei test chimici e preferiscono la via diretta quella della somministrazione endovena.

Le tecniche di EPIDEMIOLOGIA MOLECOLARE hanno consentito di rintracciare le vie dell'HIV dalla via verso l'India attraverso il Manipur (sono sottotipi B, C e la nuova mutante B/C ed E )

Lungo le vie del trasporto stanno dominando i sottotipi C, B ed E. Molto interessante è la ricostruzione mediante tecniche di biologia molecolare di una infezione da HIV in due centri di dialisi egiziani (33). L'episodio si è verificato nel 1993 ed in un centro ha coinvolto il 62% dei pazienti e nel secondo il 42%.Vi è stata una maggiore frequenza di contagio fra i p. in dialisi diurna;in questi turni vi sono meno infermiere e si ha una maggiore utilizzazione comune di siringoni per l'infusione di liquidi nelle linee di dialisi.Difetti nel lavaggio refluo delle linee insieme alla scarsa asepsi sono stati la causa di un focolaio di HIV che in un Paese a bassissima endemia, ha rappresentato il 17% dell'insieme degli HIV+.

Sempre attraverso l'impiego di tecniche molecolari ci si è avvicinati all'origine dell'epidemia rumena fra l'infanzia istituzionalizzata sottoposta a microtrasfusioni di sangue.

Ricercatori olandesi, norvegesi e rumeni (34) hanno rintracciato sottotipi F assai diversi dai tipi A e C che successivamente si sono diffusi fra gli adulti rumeni attraverso le vie tradizionali della siringa e del sesso. Il sottotipo F è frequente nel Congo e non è da escludersi che nel periodo precedente il 1989 studenti od ospiti provenienti dal Congo abbiano donato sangue (a pagamento) e quindi contribuito alla contaminazione della catena ematica.

KAPOSI E HUMAN HERPESVIRUS 8 (HHV-8) Si parla troppo spesso di "nuovi patogeni" ma quasi sempre si tratta di "vecchi" patogeni che si sono adattati alle mutate condizioni ambientali e sociali. L'HHV-8 è strettamente collegato al virus di Epstein-Barr (herpesvirus umano 4) ed infetta le CD19+B oltre che le cellule endoteliali a fuso lungo delle lesioni del sarcoma di Kaposi. Lo stesso virus è imputato come causa dei linfomi a cellule B e delle affezioni linfoproliferative delle cellule B. Come molti opportunisti il virus causa lesioni solo quando si riduce l'immunocompetenza per l'età avanzata (il classico Kaposi mediterraneo-e dell'Europa orientale) per jatrogenesi post-trapianto. Al contrario di altri herpesvirus l'HHV-8 non è ubiquitario:ad esempio le infezioni sono poco frequenti in Asia nel Nord America e nel Nord Europa mentre sono frequenti nell'Africa centrale e meridionale e presenti nei Paesi del Mediterraneo. Prima dell'infezione da HIV i casi di Kaposi erano presenti in Sicilia e nella Valle del Po dove oggi sono in aumento in parallelo con la diffusione dell'HIV (35).

In Africa sub-Sahara il combinato disposto delle infezioni da HIV e da HHV-8 ha portato il sarcoma di Kaposi al primo posto nell'elenco dei tumori ma il problema non viene avvertito dal punto di vista della Sanità Pubblica. Fra gli omosessuali e bisessuali del Nord America vi è stato un effetto di concentrazione. E' importante notare come l'HHV-8 non sia presente in quantità rilevanti nel seme o nella mucosa rettale (come del resto il suo cugino il virus di Epstein-Barr) mentre si trova in quantità rilevanti nella cavità orale di diversi pazienti. Ma allora come mai si è avuta questa esplosione fra gli omosessuali? Certo il coito orale è diffuso fra gli MSM ma anche fra gli eterosessuali per cui ancora non si è sicuri.

D'altra parte nell'epidemiologia africana del Kaposi in aree dove l'infezione >7O% sono colpiti bambini ed anziani e la via sessuale non sembra quella prevalente. E' più probabile che abbiano importanza le pessime condizioni igieniche ambientali analogamente a quanto avviene per l'epatite da virus B.

Di particolare gravità appare il crescendo di diffusione del virus HHV-8 fra i trapiantati. Per quanto riguarda l'origine si punta ad una riserva iniziale fra i primati non umani e forme simili si ritrovano ancora nelle scimmie di razze del Vecchio Mondo.L'esistenza di questi serbatoi pone problemi importanti per quanto riguarda la sicurezza degli xeno-trapianti.

In una serie italiana di omosessuali (36) 387 seguiti dal 1984 al 1997, 48 partecipanti hanno sviluppato KS; inizialmente l'incidenza era di 3,9 per 1.000 p/y e nel 1995 è salita a 32,8.

Non vi sono state variazioni a seguito della sieroconversione HIV, mentre se si considera la incidenza proporzionale fra le malattie che danno luogo alla diagnosi di AIDS si è avuta una minima riduzione legata alla preponderanza di altre affezioni.

La frequenza di infezioni con HHV-8 è rimasta stabile mentre dopo il 1995 vi è stata una riduzione assai netta dei nuovi casi di Kaposi assai probabilmente in virtù dell'introduzione dell'HAART.

PER QUANTO RIGUARDA L'AUMENTO DEI TUMORI in parte è dovuto alla maggiore sopravvivenza: l'analisi franco-italiana (37) riguarda 5.000 IDU HIV+ seguiti per 20.000 p/y;oltre al già citato aumento dei casi di SK e di Linfomi non Hodgkin si è notato un aumento dei casi di Hodgkin,di tumore del polmone e del fegato (per quest'ultimo è probabile che entri in causa la infezione da HCV che è pressocchè universale negli IDU). In questa serie "mediterranea" non vi sono differenze di incidenza dei tumori fra IDU e MSM.

Mentre l'incidenza del KS è diminuita a seguito delle terapia HAART quella dei linfomi non Hodgkin (AIDS-NHL) è rimasta sostanzialmente la stessa (38);trattasi di tumori che derivano dalle cellule B hanno una notevole aggressività clinica e presentano localizzazioni non usuali.

SALIVA E BACIO PROFONDO:per molto tempo si è discusso intorno al rischio del bacio profondo e si è sostenuto che la saliva essendo ipotonica dovrebbe neutralizzare il virus. Ma allora come mai il latte della madre HIV+ è contagiante e, come si è visto per il KS anche il coito orale è pericoloso? I microbiologi dell'Università del Texas (39) hanno condotto sperimentazioni in vitro con campioni di latte e sperma mescolati con saliva. Si è visto che l'ipotonicità della saliva veniva superata a causa dell'isotonicità dei liquidi seminali e del latte e che quindi il virus sopravvive.

E bisogna ricordare che in alcuni casi malgrado il successo della HAART nel raggiungimento di livelli di RNA virale non riscontrabili nel plasma si possono avere persistenze nel seme (4O) Dal punto di vista delle coinfezioni HIV/Gonococco mentre si è avuta sul piano nazionale americano una riduzione nei nuovi casi di blenorragia e di infezione da HIV sono aumentati in una serie di 94.577 infetti le associazioni HIV/Gonococco (41) per cui si suggerisce di effettuare un esame sierologico HIV per ogni nuovo caso di blennoragia.

Il ruolo favorente l'espressione dell'HIV da parte degli anaerobi nelle forme di vaginosi batterica viene confermato da una indagine nazionale USA (42). Sono sopratutto le cellule monocitoidi che favoriscono la proliferazione del Peptostreptococco asaccaromitetes mentre il Peptostraptococcus anaeroides ed i Lactobacillus acidofilus non svolgono la stessa azione.  In concrero aumentano i rischi e quindi si devono trattare le vaginosi batteriche (BU)

UNA CARICA VIRALE >1.500 copie predice il rischio di contagio eterosessuale come è stato dimostrato in Uganda da una ricerca sul campo svolta da una équipe della Johns Hopkins (43).  Gli esami sierologici condotti su 15.127 adulti hanno consentito di selezionare 415 coppie discordanti nelle quali cioè un partner era HIV+ e l'altro HIV.  Nell'area prevaleva la monogamia e non sembrava diffusa la prostituzione per cui si poteva presuppore che una sieroconversione fosse il prodotto di un contagio intracoppia.  Rispetto ad altre indagini sulle coppie discordanti in questa ricerca vi è stata la misurazione della carica virale. Nei 30 mesi che hanno separato le due fasi dell'indagine in queste coppie vi è stata una sieroconversione pari a 11,8/1 p/y senza grandi differenze fra i due sessi e con una accentuazione nei maschi non circoncisi.  La carica virale media nei casi di contagio era di 90.O29 copie mentre non vi è stata alcuna trasmissione in casi con carica <15OO copie. Allora in queste situazioni si è tranquilli? Adagio, in quanto i risultati si sono ottenuti in una situazione ambientale particolare ed in assenza di terapia antiretrovirali. In una ricerca californiana condotta su di una sessantina di donne HIV+ è stato possibile ottenere il virus nel liquido di lavaggio cervico-vaginale solo quanto nel plasma la carica virale era >4.000 copie e con conte basse di CD4+ (è possibile quantificare la carica virale nel liquido cervico-vaginale con il metodo NASBA) (44). In prostitute thailandesi si è visto che cariche virali >100.000 copie corrispondono indici di mortalità 14,5 volte superiori rispetto a quelle di donne con cariche <10.000. Naturalmente ha importanza anche il livello dei CD4; Questi ultimi hanno una velocità di declino vicina a quella riscontrata in Occidente: solo che l'ipermortalità precoce è legata alla TBC (45).

LE RIPERCUSSIONI DELL'EPIDEMIA DI AIDS FRA LE COMUNITA'DI IMMIGRATI NEI PAESI OCCIDENTALI riguardano sopratutto il Regno Unito in quanto vi sono frequenti rapporti con la Madre Patria (46). La sieroprevalenza è maggiore fra le donne immigrate dall'Africa Orientale e centrale (2,3%) mentre il 76% dei neonati HIV+ sono nati da madri provenienti da Paesi del Sub-Sahara Ma fra le provenienze dall'Asia e sopratutto fra le africane nate in Inghilterra si hanno prevalenze molto basse.

Invece vi è un forte nucleo di immigrazione dai Caraibi e dalla Melanesia cioè da Paesi che insieme al Giappone sono sedi di endemia da RETROVIRUS HTVL-1 e II.causa di leucemie nell'infanzia e di linfoma a cellule T nell'adulto.Il rischio per i sieropositivi HTVL-1 è dell'1,5% per i linfomi e si abbassa allo O,25% per le mielopatie e le altre patologie associate (uveite,alveolite,artrite).L'HTVL-II,invece è endemica fra alcuni gruppi autoctoni sud-americani ed africani nonchè fra gli IDU ed è associato ad affezioni neurologiche.

Si stima che in Inghilterra vi siano almeno 22.000 adulti di etnie diverse provenienti da aree endemiche ed HTVL-I+ (47)

E manco a farlo apposta i casi notificati di linfoma a cellule T corrispondono ai casi attesi (sono una diecina ogni anno).

 Sono invece superiori alle previsioni i 12 casi annuali di mielopatie fra etnie provenienti da aree endemiche il che induce a calcolare numeri più elevati di sieropositivi.Molti dati sono estrapolati dall'epidemiologia giapponese e pertanto sarebbe opportuno effettuare controlli nel contesto del'im= migrazione nei Paesi occidentali iniziando da screening neonatali fra le etnie a rischio.

TUBERCOLOSI ED HIV:era di rito impostare una PROFILASSI ISONIAZINICA fra gli HIV+ cuti-positivi alle tubercolina per 12 mesi malgrado gli effetti collaterali (epatotossicità insorgenza di resistenza,scarsa compliance).E' stata condotta nelle due Americhe una ricerca di confronto fra un programma isoniazinico (12 mesi a 3OO mg/d) e 2 mesi di rifampin 6OO mg

/d e pirizinamide (2O mg/Kg/d.1500 HV+ sono stati suddivisi a random fra i due regimi.La compilance è stata più bassa nel gruppo con isoniazide ed a distanza di 37 mesi il 2,4% del gruppo con i due farmaci e nel 3,3% dei soggetti sottoposti ad isoniazide.Tutti casi confermati batteriologicamente.

In Sud Africa la TBC è diffusa fra gli HIV+ sia come forma primaria sia come reinfezione;costituisce oltre che un ovvio fattore di aggravamento clinico anche un potente promotore della replicazione dell'HIV (49) probabilmente a causa della attivazione immunologica.In un esperimento sud-africano condotto al doppio cieco la somministrazione di talinomide ha portato ad un aumento dei CD4+ ed al miglioramento della pro= liferazione linfocitaria senza portare ad un aumento dell'RNA

virale.Certo la talinomide può provocare un accentuazione della replicazione virale che può essere bloccata dall'aggiunta dei CD8/T.La risposta in questi casi è antigene specifica e si ha in vitro ed in vivo una accentuazione e non si ha l'alterazione nel TNF alfa come avviene per la lebbra.

(è la similitudine fra TBC e Lebbra a portare a queste speri=

mentazioni).

Il problema della prevenzione delle ricadute della TBC è stato affrontato ad Haiti seguendo 354 pazienti >18 anni che avevano completo il ciclo terapeutico semestrale con rifampicina e che a random sono stati assegnati ad un anno di profilassi iso= niazinica od a placebo (50).Quasi la metà era HIV+ ed i siero=

positivi sono stati assegnati fifty fifty ai due gruppi.Dopo 24 mesi la frequenza di recidive tubercolari è stata di 4,8/1OO py fra gli HIV+ e dello O,4 fra gli HIV-.Però fra gli HIV+ che avevano ricevuto isoniazide la recidiva ha interessato solo l'1,4 contro il 7,8 /1OO py fra coloro con placebo.In particolare hanno subito una recidiva quei HIV+ che ancor prima della diagnosi di tubercolosi presentavano una sintomatoogia attribuibile all'HIV;proprio nei confronti di questo gruppo appare,pertanto indispensabile proplungare la chemioprofilassi per almeno un anno.

Rispetto alla intereazione HIV/agenti patogeni opportunisti quella HIV/B.di Koch costituisce un aspetto a se stante sia per la notevole diffusione mondiale della TBC (un terzo della popolazione mondiale ed almeno il 5O% degli HIV+ nei Paesi in via di sviuppo) sia per l'effetto devastante della tubercolosi

sull'andamento dell'infezione da HIV (51).Nei Paesi industria=

lizzati il ripristino di misure di prevenzione e di isolamento è riuscito a contenere l'ondata nascente in alcuni Paesi:di= venta più difficile trasferire queste misure nel contesto del Mondo in via di sviluppo ed è necessario studiare sistemi più all'altezza delle risorse locali.

In uno studio multicentrico italiano condotto in 28 ospedali per malattie infettive (52) nel periodo 1995-96 sono stati seguiti 163O HIV+ i quali all'inizio erano stati testati per la tubercolina.I casi di TBC attiva sono stati 18 il che sta a significare una incidenza di O,79 per 100 py;i fattori associati ab initio sono stati la positività cutanea ed una bassa conta dei CD4.Ma fra gli HIV+ sottoposti a terapia duplice il rischio di sviluppare TBC è stato di O,16 con un abbassamento a O,O8 per coloro che avevano ricevuto una terapia triplice.Il confronto viene fatto con nessuna terapia o con una monoterapia antiretrovirale:il risultato conferma la ipotesi che l'introduzione dell'HAART abbia di per se stessa ridotto la frequenza delle reinfezioni tubercolari.

Purtroppo anche in una città focolaio di AIDS e con aree di intensa endemia tubercolare come San Francisco quasi la metà dei medici che hanno in cura pazienti HIV+ non ha adottato misure di prevenzione della TBC e non segue le relative Linee Guida (53).

LE CARCERI sono dovunque un serbatoio per il bacillo tuberco=

lare e per l'HIV:quelle catalane non sono seconde a nessuno

(54):attraverso l'applicazione di tecniche di impronta DNA dei bacilli isolati si sono delineate 14 linee di contagio e si è dimostrato che in più della metà dei casi il contagio aveva avuto luogo nell'interno dell'ospedale.Sono sopratutto a rischio i detenuti con periodi più lunghi di incarcerazione;la introduzione della DOT cioè della terapia sotto osservazione ha avuto buon risultato clinico ma non ha ridotto la catena delle diffusioni,catena alla quale partecipano anche gli agenti di custodia.

Un micobatterio che caratterizza la fase terminale ed i casi

più gravi di AIDS il Mycobacterium avium con il suo complesso polimorfo di quadri clinici è da sempre oggetto di chemiopro= filassi con Azitromicina con non pochi effetti collaterali ma con discreti risultati per quanto si riferisce alla sopravvi=

venza.In genere il trattamento preventivo si instaura quando i CD4 sono al disotto di 5O.Uno dei vantaggi dell'HAART è quello di portare ad un aumento dei CD4:ci si è chiesti se quando si ottiene questo aumento (almeno un raddoppio) è ancora necessa=

rio effettuare questa profilassi? La risposta negativa è venu=

ta da una indagine randomizzata ed al doppio cieco condotta in 29 cliniche universitarie USA (55).Su pazienti sotto HAART che avevano avuto una risalita dei CD4 321 hanno continuato ad assumere 12OO mg.di Azitromicina alla settimana e 322 hanno mandato giù un placebo.Nel primo gruppo non vi è stato alcun caso di MAC mentre fra i placebo si sono manifestati due casi con localizzazioni atipiche,ma si sono anche avuti molti abbandoni a causa degli effetti collaterali.Si conclude che quando l'HAART dimostra la sua efficacia sulle conte dei CD4 non sia più imperativo procedere alla profilassi del MAC.

AGGIORNAMENTI SUL MATERNO-INFANTILE

Se è vero che la quasi totalità delle donne HIV+ sono in età riproduttiva è altrettanto esatto cosiderare che vi sono fattori biologici e sociali che favoriscono una bassa fertilità almeno nel contesto occidentale.Una serie retrospettiva gestita dal programma di sorveglianza del Mary=

land (56)per i periodo 1985-95 ha messo a confronto la ferti=

lità di 1642 HIV+ e quella di 8433 coetanee HIV- appartenenti a strati sociali a basso reddito (in quanto beneficiarie del sistema Medicaid) (56).Il numero medio di nascite per 100

è stato di 6 per le HIV+ e di 11,1 per le HIV- con un RR per le HIV+ che decresce via via che si va dagli anni 8O a quelli 90.Le stime di prevalenza dell'HIV basate sulla sorveglianza delle gestanti e dei neonati rischiano di sottostimare l'effettivo carico che la gravidana rappresenta per questo gruppo.L'UNAIDS (il nuovo programma AIDS delle Nazioni Unite)stima che alla fine del 1999 1,2 milioni di bambini so=

no HIV+ e che le bare bianche sono state finora 3,6 milioni per il 9O% in Africa al di sotto del Sahara.

L'esperienza di alcuni centri scozzesi nei quali è stata praticata una effettiva riduzione del danno di trasmissione dell'HIV per siringa insegna che come risultato indiretto si ha una netta riduzione nella percentuale di gestanti sieropositive quasi tutte vittime di contagio sessuale da parte di partners IDU.A Dundee,ad esempio si è passati dalla prevalenza del 27,5% fra le donne IDU ad una del 7% mentre fra le non IDU si è passati da O,13 a O,O9 (57).

FINO A CHE PUNTO LA DIAGNOSI DI HIV+INFLUISCE SULLE GRAVIDANZE

Confronto fra prima e dopo :Trattasi dello studio europeo sulla Storia Naturale dell'Infezione da HIV nelle donne (58)

studio prevalentemente franco-olandese che ha seguito prospet=

ticamente 485 HIV+ con un intervallo noto di sieroconversione.

La riduzione delle gravidanze non è stata così eclatante in

quanto si è passati da 8,6 prima della sierodiagnosi a 8,2 per 1OO py fra la diagnosi e 4 anni dopo ed a 6 dopo 4 anni.La proporzione delle IVG è salita dal 42% prima della diagnosi al 53% dopo,mentre non è aumentata la frequenza degli aborti spontanei.Dopo il 1995 si è assistito ad un lieve aumento delle nascite in parallelo con una riduzione delle IVG.Nel Nord e nell'Europa Centrale si rileva un lieve aumento di

gravidanze dopo la diagnosi,una riduzione nel Sud;le nubili

le gravide in età 15-25 e quelle che hanno partners multipli hanno scelto più frequentemente l'IVG per cui le gravidanze post-diagnosi sembrano sopratutto legate a fattori sociali e culturali.Nel gruppo come appare evidente vi era già una rilevante tendenza verso le IVG prima della diagnosi di HIV+.

NELLE COPPIE DISCORDANTI (M HIV+ e F HIV-) che intendono avere un figlio come fare per ridurre la trasmissione dell'HIV e del HCV? Un gruppo ostetrico di Tolosa (59) su 32 M HIV+ asintoma=

tici clinicamente e con CD4>396 si è utilizzato il sistema dell'isolamento degli spermatozoi attraverso un gradiente di densità si è individuato il genoma dell'HIV e dell'HCV confrontandolo con quelli ottenuti dai ceppi isolati nel plasma.La tecnica di separazione per risalita è riucita ad  ridurre notevomente la presenza di RNA virale a dosi identifi=

cabili e,quindi,promette in costituire un sistema di preven=

zione della trasmissione coniugale.

NELLE GRAVIDE SOTTOPOSTE A TERAPIA ANTIRETROVIRALE  (497) in un programma americano rivolto sopratutto alle etnie svantag=

giate nell'86% dei casi si è somministrato solo AZT mentre nel gruppo restante la terapia è stata duplice (60).I fattori di rischio pere nascita pretermine <35esima settimana,di peso basso alla nascita <2500 g.,di ritardo di crescita intrauterina e di peso inferiore al 10°percentile di età gestazionale non si sono differenziati notevolmente rispetto a quelli di un gruppo di controllo rappresentato da gestanti non sieropositive appartenenti agli stessi strati sociali.

IN IRLANDA si è registrato su 25 donne HIV+ sottoposte in gravidanza ad HAART una trasmissione verticale=0.Il cesareo è stato praticato nel 28% dei casi ma si discute sulla validità dell'intervento ai fini preventivi (61).

SUL COSTO/EFFICACIA del cesareo fra le donne che non intendono allattare il National Health Institute americano ha effettuato un calcolo (62) che evidenzia il ruolo del tipo di trattamento sui costi:con l'AZT si ha un impegno di 1131 dollari per caso di trasmissione verticale evitato mentre per l'HAART si passa

a 112.695 dollari.Naturalmente il cesareo deve essere elettivo

IN TAILANDIA da parte di una équipe franco-americana è stato condotto un trial randomizzato al doppio cieco su 1437 gravide HIV+ per confrontare un sistema di trattamento con AZT iniziato alla 28esima settimana di gravidanza e proseguito sul neonato per 6 settimane con un regime a breve termine (AZT iniziato alla 35esima settimana e prolungato per 3 giorni nel neonato (63)Quest'ultimo metodo è stato interrotto dopo il primo riesame in quanto nei sistemi con breve trattamento materno si è avuto un passaggio verticale nel 5,1% contro l'1,6% di quelli con trattamento materno prolungato.Si è anche visto che non si ottengono risultati migliori prolungando il

trattamento neonatale.Orami come si nota in un editoriale (64)

l'introduzione dell'HAART o come in Europa quella della monoterapia seguita dal cesareo hanno ridotto la frequenza della trasmissione verticale all'1% ed è noto il beneficio dell'associazione AZT/Nevapirina;Maggiori problemi rispetto a quelli tailandesi si manifestano in Africa dove l'allattamento materno difficilmente può essere evitato e solo un quarto delle infezioni neonatali sono acquisite in utero.

Il fatto che in vitro l'AZT è tossico per i mitocondri aveva fatto temere ripercussioni negative sul normale sviluppo del cuore di neonati che ne hanno subito l'effetto nel corso della vita intrauterina.Un gruppo di cardio-pediatri americani ha seguito 382 infanti HIV-in 36 dei quali vi era stata una esposizione intrauterina all'AZT e 58 HIV+ (12 con esposizione

uterina all'antiretrovirale).(65)Il follow-up si è prolungato per 5 anni attraverso ripetuti esami ecocardiografici che hanno dimostrato l'assenza di lesioni alle strutture del ventricolo sinistro.

LA PROFILASSI INFANTILE della PCP (polmonite da Pneumocysti carinii)nella aree in via di sviluppo come in Tailandia è più che giustificata nel periodo 1-3 mesi di vita e si tratta di decidere se proseguirla dopo il 6° mese (66)

La risposta è affermativa specie in aree nelle quali non è possibile una diagnosi di laboratorio dei casi di pneumopatia.

La mortalità si è ridotta dal 9 al 4% fra i profilassati.

FINO A CHE PUNTO L'APPARTENENZA ALL'ALLELE CCR5DELTA32 protegge anche nel campo pediatrico nei confronti di un andamento aggressivo dell'infezione da HIV? Il recettore chemochinico CCR5 è il recettore principale dei ceppi di HIV

non inducenti il sincizio (NSI) e quindi meno virulenti.Nello adulto l'omozigosità di delezione 32-bp che viene a troncare

il recettore e lo rende non funzionale provoca un rallenta= mento nella evoluzione.Uno studio policentrico su 457 bambini HIV+ mai sottoposti a terapie antiretrovirali ha individuato la presenza dell'allele CCR5DELTA32 nel 6,1%.I bambini eterozi

goti avevano conte di CD4+ superiori ed una tendenza verso una minore atrofia cerebrale.Nel corso del trattamento e negli studi di follow up si è confermata la minore tendenza verso la progressione della malattia e la morte anche indipendentemente dall'appartenenza o meno al gruppo randomizzato con trattamen=

to AZT+ddI (67).

Nelle donne con forme gravi di infezione da HIV LE LESIONI CERIVALI SQUAMOSE INTRAEPITELIALI (SILS) sono più frequenti quando le conte dei CD4 vanno al disotto dei 200.Il trattamento antiretrovirale riduce da una parte la frequenza dei SILS e migliora la curabilità delle forme tumorali probabilmente attraverso un ripristino delle funzioni immunitarie.E' questo il risutato di una indagine multicentri= ca (Studio Europeo sulla Storia Naturale dell'Infezione da HIV

nelle donne) condotto su 485 HIV+ nel periodo 1993-98 (68).

Studi americani individuano nel DEFICIT DI VIT.A UN COFATTORE PER LO SVILUPPO DI SILS NELLE DONNE HIV+.Concentrazioni emati=

che di retinolo <1,05 µmol/L sono tipicamente associate al SIL

(69);è probabile che vi sia un effetto sinergico fra carenza vitamina e sviluppo dell'HPV il papillomavirus umano associato

Continua il dibattito sull'ALLATTAMENTO AL SENO:certo dal 25 al 45% delle infezioni madre-figlio sono legate all'allattamento (70);si è visto che è meno pericoloso l'allattamento "totale" almeno per i primi tre mesi rispetto a quello misto.Il trattamento delle mastiti riduce la presenza di fattori favorenti e così dicasi per la diffusione della contraccezione per spaziare adeguatamente le gravidanze.Si sta anche sperimentando l'affidamento a "balia" a puerpere HIV- ma la misura richiede notevoli modificazioni delle culture locali.

Vi sono iniziative tendenti a conservare l'allattamento al seno in regioni ad elevata endemia HIV come nel Bangladesh (71) per almeno sei mesi.Mancano dati sulla effettiva possibi=

lità di assicurare la sterilizzazione delle formule artifi= ciali Un intervento concreto è quello di usare condoms nel periodo dell'allattamento per evitare gravidanze a breve ter=

mine e di trattare non solo le lesioni mammarie ma anche quelle bucco faringee del lattante.

QUALCHE NOTA SULLE TERAPIE:

ASSOCIAZIONE HAART INTERLEUCHINA 2:è già noto che l'IL-2 è in grado di indurre una mercata espansione del pool dei Linfociti T CD4.Tenendo conto della possibile persistenza di "santuari"

di HIV da parte del National Health Institute è stata condotta una ricerca multicentrica (8 centri clinici) degli USA per confrontare l'efficacia della terapia ART (potent antiretro=

viral therapy) isolata e quella associata ad Il-2 (7,5 mIU due volte al dì su di una ottantina di pazienti che già avevano livelli <10.000 copie/ml.Il trial è stato condotto per 2 anni (1996-98) con randomizzazione e l'IL-2 è stato somministrato

per 5 giorni ogni 8 settimane L'aumento dei CD4 con la terapia associata è stato pari al 112% contro un più modesto 18% fra coloro che avevano avuto solo ART.Il 67% dei pazienti in te= rapia associata hanno raggiunto una carica virale inferiore a 5O copie contro il 13% del gruppo con solo ART.Certo vi sono stati effetti tossici dell'Il-2 che possono essere corretti con antipiretici,idratazione,riposo e,se necessario con ri= duzione del dosaggio.Tuttavia questi effetti collaterali insieme al fatto che interrompendo l'HAART si può avere egualmente un effetto rebound di replicazione virale inducono a suggerire una riflessione accurata prima di adottare la  associazione.Ricordiamo che l'Il-2 agisce non tanto in senso anti-retrovirale ma aumentando la produzione dei CD8 e quindi delle cellule T linfocitiche CD8 citolitiche.

In precedenza erano statte condotte ricerche su 155 HIV+ con la sola Il-2 con buoni risultati rispetto alla non cura per quanto si riferisce all'aumento dei CD4 ed in parte alla sopravvivenza (73)-.in Francia una ricerca prospettica condotta nel 1996-97 in 68 ospedali su 2236 pazienti che non avevano effettuato alcuna cura con gli inibitori delle protea=

si dimostra come l'esito virologico cioè la riduzione del RNA da solo non sia sufficiente a garantire un miglioramento clinico ed una maggiore sopravvivenza se non associato ad un

ristabilimento di un assetto immunitario più vicino al normale (aumento considerevole dei CD4).

Pertanto di fronte ad un successo solo parziale od ad un insuccesso dal punto di vista della carica virale è opportuno basare la decisione sul livello di CD4 che si è ottenuto.

CO-INFEZIONE CON HIV ED HCV:lo studio a coorte svizzero si basa su 3111 pazienti che sono sotto HAART e che nel 37,2% dei casi sono co-infetti con HCV.In quest'ultimo gruppo l'87,7% è stato IDU per cui l'HCV costituisce si un fattore di aggrava=

mento insieme però all'uso endovena di droghe.La risposta virologica all'HAART non è,tuttavia modificata a causa della co-infezione HCV;il virus epatitico invece influisce sulla conta dei CD4 che non risulta adeguatamente aumentata (75).

La co-infezione HCV ed HIV determina un aggravamento anche della patologia epatica;ricercatori francesi (76)hanno dimostrato che l'HAART anche quando porta ad una forte riduzione della carica virale RNA HIV non influisce su quella HCV.Anzi nel gruppo con riduzione netta della carica HIV si ha un aumento delle transaminasi.Questo aumento si correla con un incremento nelle cellule T CD8+ provocato dall'HAART.L'incre=

mento dei CD8+ sta a significare maggiore citotossicità ed accentuazione delle patologie epatiche legate all'HCV.

Presso il Royal Free Hospital di Londra sono stati seguiti 421 pazienti trattati con HAART (77):inizialmente vi è stata una buona risposta virologica ma le ricadute sono state frequenti.

Ma anche in questi casi se si considerano parametri come la progressione clinica e la frequenza di riammissioni in ospeda=

le non sembra che il relativo fallimento virologico comporti un aggravamento.E' pertanto necessario un periodo prolungato di osservazione.

1207 HIV+ lombardi vicentini mantovani e fiorentini che hanno iniziato la terapia con almeno un inibitore delle proteasi (PI) nel settembre 1997 osservati fino al 1999 hanno dovuto abbandonare la terapia specie con Ritonavir a causa degli effetti collaterali in una proporzione importante (27% entro 6 mesi e 36% nello spazio di un anno )(78)Saquinavir HGC ed Indinavir sono meglio tollerati dall'apparato gastro-enterico.

GLI EFFETTI AVVERSI DELLE TERAPIE ANTIRETROVIRALI sono:

-A livello della tossicità per i mitocondri:si ha nei nucleo=

 sidi e negli inibitori della transcriptasi inversa un effetto

 dannoso sulla sintesi degli enzimi mitocondrici.Ne derivano

 neuropatie,steatosi epatica,alcidemia lattica e pancreatite

 (queste ultime essendo le complicanze più gravi)

-Ipersensibilita' con rash eritematoso,maculopopulare con o

 senza febbre,mialgie atralgie;negli HIV+ si hanno reazioni

 di ipersensibilità 100 volte di più rispetto alla popolazione  normale e si formano anche ulcerazioni della mucosa.

-Sindrome lipodistrofica con lipoatrofia della faccia arti e

 natiche con accumuli di adipe addominale,toracico ed alla

 nuca.Si ha ipertrigliceridemia,ipercolesterolemia resistenza

 nei confronti dell'insulina e diabete di tipo 2 (nel 7O% dei

 pazienti) (79).

Un farmaco che sensibilizza all'azione dell'insulina la Met=

formina anche a dosaggi bassi riduce la resistenza all'insuli=

na ed i parametri di rischio cardiovascolare:lo si è osservato in una ricerca randomizzata (80)

HIV E POLMONE

Il Polmone è un organo bersaglio dell'HIV:in serie cliniche di più di 100 casi si sono diagnosticati quadri di enfisema non associati con patologie infettive polmonari (81);nel liquido di lavagio bronchiale si sono trovati  linfociti CT in abbondanza per cui potrebbero entrare nella patogenesi dell'enfisema.La mancanza o la discontinità nella profilassi

con trimethripim-Sulfametoxazolo costituisce pur sempre un fattore di rischio per la PCP come l'appartenza all'etnia afro americana e le condizioni socio-economiche svantaggiate.Non sembra invece che per l'acquisizione dello Pneumocisty carinii

abbia importanza la frequenza di contatti con il terreno (come i giardinaggio,l'adesione a campeggi etc) (82).

L'etnia afro-americana è più colpita dalla POLMONITE da Streptocossus Pneumoniae 5,4 volte di più .Nel periodo 1994-

97 si sono avuti 35 casi su 100.000 pazienti anno.Risulta pertanto importante diffondere la vaccinazione anti-pneumococ=

cica fra gli HIV+

IN CONCLUSIONE: Non esiste una "normalizzazione" dell'infezione da HIV anche laddove la mortalità si è notevolmente ridotta in quanto permangono problematiche legate alla capacità del virus di sfuggire ed agli effetti collatera= li dei trattamenti HAART.Sarà necesario approfondire molti aspetti preventivi e rimangono sempre i problemi assistenziali

Precedenti Rassegne su alcuni aspetti dell'HIV/AIDS sono state pubblicate nei nr 1,2 e 3 del BOLLETTINO 1998.

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