BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L'ALCOOLISMO

Informazione sui trends dell'HIV e dell'AIDS.
Parole chiave: Trasmissione verticale-Fattori genetici di virulenza-Resistenza dell'HIV-Dislipidemia-Precocità dei trattamenti HAART.

Trasmissione verticale:

Lo Studio Collaborativo Europeo nel quale i pediatri italiani sono ampiamente rappresentati (Padova, Genova, Milano, Bologna, Brescia, Roma, Torino, Napoli) pubblica il risultato dello studio prospettico condotto su 2.876 gestanti HIV+ e su 3.076 loro figli dal 1986 al 1999-2.000. Oltre ai fattori virologici ed immunologici sono stati considerati quelli socio-demografici(1).

Mentre negli anni 80' la quota di gestanti che si erano infettate in quanto tossicodipendenti per via venosa era del 40%, più recentemente il 69% può considerarsi infettato attraverso rapporti eterosessuali. In tutto l'arco di tempo prospettico la mediana delle conte dei CD4 è stata di 440 e nel 40% delle puerpere il carico virale era talmente basso da non poter essere valutato. Per quanto riguarda i trattamenti il 28% nel 1995 aveva ricevuto AZT secondo il famoso protocollo 076 mentre nel 1999 l'89% è stato trattato con AZT con carico chemioterapico al momento del parto e somministrazione neonatale.

Va intanto segnalato che l'applicazione dello 076 malgrado le previsioni catastrofiche degli anti-AZT non è stata associata ad alcun aumento di malformazioni congenite ma solo con un incremento di forme reversibili di anemia neonatale. E' probabile che la netta riduzione nel passaggio verticale dal 15,5% del 1994 al 2,6% del 1998-99 oltre che all'introduzione dell'HAART nel corso della gestazione sia legata all'estensione del cesareo elettivo passato dal 10% del 1992 al 71% del 1999-2000.

Il cesareo di per sè stesso una volta fatta salva l'influenza della concentrazione materna di CD4 ha concorso alla riduzione del passaggio per un buon 60%.

Mentre inizialmente la gravidanza HIV+ si accompagnava ad una costante riduzione dei CD4, negli ultimi anni la caduta si è arrestata con trend di stabilizzazione; il che può essere dovuto all'applicazione dell'HAART ancor prima della gravidanza e, quindi, ad una sferzata nei confronti del carico virale.

Il protocollo 076 non è stato applicato negli ultimi anni all' 8% delle donne ed al 2% dei neonati; trattasi spesso di tossicodipendenti nelle quali compliance e frequentazione dei servizi prenatali non sono ideali. Anche le gestanti di colore residenti nei Paesi europei hanno ricevuto l'AZT solo in minima percentuale: trattasi spesso di rifugiate od immigrate recenti che non sono ancora inquadrate nei servizi sanitari.

Nel 1999 il 64% delle gravidanze si sono iniziate in presenza di terapia antiretrovirale tripla; mentre è indubbia l'efficacia dell'HAART per la riduzione del carico virale e la trasmissione verticale rimane il quesito circa possibili effetti a lunga distanza sullo sviluppo infantile. Già però con l'AZT si è notata fra i neonati europei non infetti un aumento di anormalità mitocondriche (piuttosto rare in realtà) che, ad esempio, non trova corrispondenza nelle statistiche USA. Fra queste ultime nel WITS (Women and Infant Transmission Study) viene accentuato il valore preventivo del cesareo.

Osserva Shaffer dei CDC(2) che i risultati dell'associazione AZT-LAMIVUDINA sono più che confortanti: in una coorte di 437 neonati esposti in utero il trattamento materno e neonatale con l'associazione ha ridotto la trasmissione all'1,6% anche indipendentemente dall'effettuazione del cesareo. Il confronto con serie precedenti (sempre USA) ha confermato per l'associazione una riduzione di cinque volte rispetto allo 076; del resto a conferma della maggiore efficacia vi sono i dati sulla riduzione del carico virale: praticamente le gestanti che alla prima determinazione quantativa avevano >500 copie/mL erano il 23%: sono passate al 74% al momento del parto. Certo alcuni effetti collaterali ematologici (neutropenia, anemia) sono abbastanza frequenti ed in 9 casi su 452 hanno richiesto una trasfusione. Va sottolineato come tutti questi risultati si sono avuti in assenza pressocche' totale di allattamento materno.

Assenza che invece diventa presenza fra le puerpere dei Paesi in via di sviluppo.

Non tutto però va bene: intanto vi è l'allarme per una rapida insorgenza di resistenza alla lamivudina dovuta alla variante M184 variante che compare soprattutto nei trattamenti prolungati. Bisogna ancora approfondire le ricerche sulla trasmissibilità degli HIV con questa variante e sulla storia naturale delle mutazioni virali.

In Africa il programma PETRA che è rivolto ad una popolazione femminile che in prevalenza allatta ha ridotto a 4 settimane il trattamento con LAMIVUDINA-AZT della madre nell'ultimo mese di gestazione ed ad 1 settimana quello del neonato. Si è stimata un'efficacia del 50% ed una percentuale di trasmissione dell'8%. In Thailandia dove è stato determinato anche il carico virale lo stesso regime ha portato ad una trasmissione nel 5%.

Ma fino a che punto e' opportuno iniziare in gravidanza un trattamento HAART? Intanto le nuove linee guida del Febbraio 2001 raccomandano di avviare il trattamento negli adulti con meno di 350 CD4 e con più di 55.000 copie di RNA virale m/L.

E' probabile quindi che venga a ridursi la quota di gestanti trattate con associazioni triple.

Nell'Africa francofona in un contesto di allattamento materno pressocchè generalizzato lo studio 049 a(3) ha confermato il ruolo di un breve trattamento con AZT randomizzato durante la gravidanza e per 7 giorni di puerperio. Per ridurre il carico virale con effetto sulla trasmissione sopratutto nelle donne con basso carico virale. Comunque quest'ultimo rappresenta il fattore predittivo più importante del passaggio verticale; ma va anche ricordato come il 44% delle infezioni neonatali siano da attribuirsi al latte materno per cui in assenza di alternative spendibili per sostituire il seno della madre l'unica via è quella di un trattamento di riduzione del carico virale materno.

Le linee guida più recenti circa l'instaurazione dell'HAART ripropone il problema del trattamento precoce dell'infezione da HIV?(4). Intanto è necessario che la diagnosi precoce entri nel bagaglio professionale di molti medici e non venga relegata alle responsabilità degli specialisti. Spesso i primi sintomi sono vicini a quelli della mononucleosi infettiva (febbre, mialgie, rash, atralgia, sudori notturni). Comunque come è stato sottolineato nella Conferenza di Chicago del Febbraio 2001 (della quale sono state delineate le Linee Guida, il medico che riconosce precocemente una infezione HIV non deve dare avvio al trattamento ma segnalare il paziente agli specialisti e possibilmente fare in modo che venga incluso in ricerche in atto sul trattamento dell'infezione acuta da HIV. Gli studi in materia partono dalla constatazione che assai precocemente l'HIV infetta un largo pool di cellule T di memoria. Il problema è quello di vedere fino a che punto una terapia assai precoce interferisca con le risposte dell'immunità naturale (risposte proliferative da parte dei CD4 e risposte citotossiche dai CD8 anche in confronto con il ruolo di una immunostimolazione).

Gli HIV+ sotto controllo subiscono frequenti prelievi di sangue, aspirati linfonodali, biopsie, prelievi di CSF di seme e di secrezioni vaginali: al momento attuale sono ben pochi gli HIV+ trattati "radicalmente". Certo dopo alcuni anni nei soggetti trattati ab initio con la tripletta si ha un abbassamento tale della carica virale da non richiedere ulteriori cicli.

La tesi predominante quella del "wait and see" tende a fissare parametri di attività ma ricordiamo che il trattamento in questi casi va spesso modificato ogni 2 anni. E sopratutto si osserva come nell'archivio del tessuto RE che ospita i virus HIV latenti possono moltiplicarsi le mutazioni che in partenza determinano resistenza nei confronti di nuovi farmaci.

Fino a che punto la soppressione della viremia HIV determina la scomparsa del virus non tanto nei santuari ma nei linfonodi, nelle secrezioni genitali e nel liquor?

E' la risposta che un gruppo di virologi americani, svizzeri e scozzesi cercano di fornire su 25 HIV+ nei quali trattamenti HAART susseguenti hanno portato il carico virale a valori <50 copie per m. per almeno 2,5 anni mentre altri 3 pazienti sono rimasti con valori intorno a 500. Si sono testati i prelievi di linfoghiandole, le secrezioni genitali ed il liquor.

I pazienti erano stati trattati con indinavir, AZT e lamivudina.

In tutti i linfonodi è stato possibile identificare il DNA e l'RNA virale nei linfonodi, L'RNA virale è stato isolato nella maggioranza delle secrezioni genitali e nella metà dei campioni di liquor. Alcune sequenze diverse dimostrano che esistono differenziazioni a livello dei linfonodi. Ma grosso modo questi primi risultati confermano l'importanza dei "santuari" linfoghiandolari rispetto a quelli nel Sistema Nervoso Centrale e nell'apparato genitale. Ne deriva l'opportunità di mirare i trattamenti anti-retrovirali residuali alle sostanze dotate di maggiore potenza nei confronti del sistema Reticolo-Endoteliale piuttosto che insistere sui trattamenti rivolti alla aree cerebrospinali e genitali.

Non tutto è chiaro nel senso che non è possibile distinguere fra effettiva replicazione nelle linfoghiandole o modifiche nella capacità di clearance. Non essendosi individuata una evouzione nell'HIV env isolato nelle linfoghiandole sembra non provata una importante replicazione del virus.

Importanza del recettore chemokina 5 nella trasmissione e progressione dell'infezione:

E' noto come il maggior responsabile dell'attacco HIV alle cellule, la chiave per aprire oltre ai recettori CD4, sia costituito dal recettore 5 della chemochina CC (CCR5). La sua importanza è messa in rilievo dal fatto che individui omozigoti per una mutazione che inattiva l'espressione del CCR5 resistono all'infezione da HIV per mancanza di co-recettori.

L'esperienza delle infezioni provocate nei primati sottolinea il ruolo che ha l'intensità della replicazione iniziale cioè subito dopo l'infezione e tutto fa pensare che entrino in gioco fattori dell'ospite piuttosto che del virus.

Esistono pertanto numerose ricerche che studiano il rapporto fra i livelli di espressione della CCR5 ed il tipo di trasmissibilità e di successiva progressione dell'infezione. Lo studio dell'espressione nelle cellule periferiche del sangue è di facile accesso ma costituisce un surrogato di ridotto valore.

Appare più significativa la ricerca fra il polimorfismo della espressione del gene CCR5, il rischio di infezione e di progressione. Questi due fattori rischio di infezione ed andamento della progressione sono strettamente collegati. Per poterne studiare l'effetto le ricerche di epidemiologia genetica si devono basare su campioni nei quali le modalità di contagio sono identiche. E' questo il caso della serie di 649 neonati argentini esposti perinatalmente al contagio(6); la ricerca è stata condotta con l'ausilio di genetisti texani e pediatri infettivologi di altre Università USA. Il DNA di questi 649 neonati esposti al contagio perinatale dal 1986 al 1998 è stato ricavato da: tutti i nati da donne HIV+ siano essi HIV+ o HIV- o i minori segnalati presso altre sedi della capitale argentina in quanto affetti da forme che facevano sospettare una infezione HIV. Praticamente sono stati seguiti prospetticamente 347 bambini HIV+ e 302 HIV-. Tenendo conto dell'effetto della profilassi AZT si è visto che gli aplotipi CCR5 erano associati con un rischio maggiore di trasmissione e costituivano il marker principale della progressione dell'infezione verso la malattia. Il fatto che queste paia di aplotipi siano simili a quelli che influenzano l'esito nelle infezioni di adulti europei ed americani suggerisce l'ipotesi che gli aplotipi CCR5 funzionino come reostati genetici che influenzano gli eventi che si sviluppano subito dopo l'infezione, eventi che condizionano non solo l'ingresso del virus ma anche la sua replicazione. Queste ipotesi sono di estremo interesse in quanto:

a)-In ogni popolazione un aspetto particolare delle paia di aplotipi CCR5 è associato con una diversa suscettibilità nei confronti dell'infezione da HIV.

b)-La diversa distribuzione di questi aplotipi in parte dipende da fattori etnici ma può spiegare la presenza di gruppi di non progressors, di gruppi a rischio che non si infettano e di gruppi che invece vanno incontro ad un decorso tumultuoso.

c)-I fattori genetici CCR5 sono determinanti per la trasmissione madre-figlio e per la progressione dell'infezione influenzando la patogenesi ab initio. Ne consegue che "la finestra per interventi protettivi che alternino l'equilibrio ospite-virus è molto ristretta. L'intervento vaccinico primario insieme al trattamento antivirale per il breve periodo che segue l'infezione è l'unica soluzione".

Per poter studiare in modo obiettivo il nesso fra il tipo di genoma è lo studio delle intereazioni aplotipo-aplotipo.

Siamo sempre nel campo del polimorfismo genetico: Le molecole HLA presentano nei confronti dei linfociti T epitopi che hanno lo scopo di dare avvio ad una specifica reazione immunitaria e di assicurare la clearance del materiale estraneo. I geni che codificano le molecole HLA di classe I sono notevolmente polimorfici proprio in virtù delle diverse funzioni protettive e selettive nel corso dell'evoluzione. Ora l'HLA-B*35 che quasi sempre è accanto all'HLA Cw*04 sul cromosoma 6 è finora il solo allele associato in maniera consistente alla tendenza verso una progressione rapida verso l'AIDS ma non nell'etnia afro-americana.

Un gruppo di ricercatori di diverse Università USA(7) ha proceduto alla genotipizzazione di 850 virus HIV di altrettanti pazienti sieroconvertiti ad una data certa. E' stata condotta una analisi di sopravvivenza in rapporto con la progressione verso l'AIDS in relazione con i diversi sottotipi dell'HLA B*35 che presentano diverse specificità di legame peptidico.

Specificità che ha consentito la suddivisione in due gruppi: -l'HLA-B*-35-PY che è costituito essenzialmente da HLA-B*3501 e che si lega alle epitopi con prolina in posizione 2 e tirosina in posizione 9.

-L'HLA B*35-PX che si lega agli epitopi con prolina in posizione 2 ed ad altri amino-acidi ma non alla tirosina in posizione 9. E' questo il gruppo più attivo per l'accelerazione della progressione.

Il che significa che nell'infezione da HIV il cambiamento di un singolo amino-acido nella molecola HLA ha un effetto rilevante sulla velocità di progressione verso l'AIDS e quindi le differenze fra HLA-B*35PY e HLA B*35PX. Nei pazienti con HLA-B*35 PX specie se infetti da poco si raccomanda un regime terapeutico aggressivo. Non dovrebbe essere difficile introdurre un test per la tipizzazione di questo allele. D'altra parte in tal modo si potrà anche studiare l'attività dei linfociti T citotossici a tutto vantaggio di interventi collaterali a quelli di immunostimolazione.

La frequenza di infezione HIV nei bambini africani favorisce la persistenza e la diffusione del virus del morbillo:

Nello Zambia fra bambini ricoverati in ospedale per varie forme di morbillo una équipe della John Hopkins utilizzando una PCR per la identificazione dell'RNA del virus del morbillo nelle secrezioni naso-faringee, nelle urine e nelle cellule periferiche del sangue hanno dimostrato come nei bambini HIV+ vi fosse una persistenza ed una diffusibilità del virus del morbillo molto prolungate(8). Praticamente il virus persiste anche dopo 46 giorni dall'inizio delle manifestazioni cliniche dell'esantema (rash). Ne consegue l'importante focolaio di riserva del morbillo che è costituito dalla sieropositività per l'HIV così frequente in diverse aree africane; il che minaccia i programmi di controllo del morbillo che non dimentichiamolo uccide 1 milione di bambini nell'Africa al disotto del Sahara.

Non sembra, invece che almeno nell'ambiente efficiente degli ospedali del Connecticut l'influenza clinica con ricovero fra gli HIV+ possa avere un effetto di peggioramento del quadro di progressione dell'infezione da HIV. L'osservazione post-degenza per influenza si è prolungata per cinque mesi ma rispetto alle coorti di HIV+ non colpite dall'epidemia invernale 98-99 non si sono manifestate riduzioni nella conta dei CD4+, aumenti del carico virale o caratteristiche cliniche di progressione verso l'AIDS(9). Invece altre serie cliniche individuano un prolungamento del decorso clinico dell'influenza negli HIV+ ed un aumento dell'ospedalizzazione per complicanze bronco-polmonari.

Va considerato che i 212 pazienti seguiti erano sotto HAART e che non erano stati vaccinati contro l'influenza (vaccinazione raccomandata).

Immunodeficienza da HIV e tumori legati all'AIDS:

Già nei primi tempi dell'epidemia era apparsa chiara la maggiore frequenza del sarcoma di Kaposi (KS) e del linfoma non Hogkin (NHL) che sono stati appunto classificati come tumori collegati con l'AIDS. Come era prevedibile la loro frequenza è diminuita laddove come in Australia è stata largamente praticata la terapia HAART(10). In realtà, almeno in Australia l'incidenza del KS aveva iniziato una curva discendente ancor prima dell'introduzione delle nuove terapie intensive mentre il NHL era in forte aumento prima del 1996. La più ridotta riduzione dell'NHL potrebbe essere legata al fatto che al contrario del KS il tumore non appare legato ad un possibile fattore virale. Inotre l'NHL si manifesta anche quando il grado di immunodeficienza non è elevato. Inoltre è provato che la stimolazione cronica del sistema immunitario rappresenta un fattore di rischio specifico per l'NHL ed anche l'HAART non è in grado di ridurre la stimolazione immunitaria; qundi l'HAART si è avvantaggiata di meno rispetto al KS dall'introduzione dell'HAART.

Ben 302.834 adulti americani con HIV/AIDS in eta' 15-69 anni con HIV/AIDS nel periodo 1978-96 sono stati oggetto di una ricerca facente capo al National Cancer Institute(11). La presenza di registri dei Tumori ha consentito di calcolare i RR (rischi relativi) cioè i rapporti fra numero di casi osservati fra i malati di HIV/AIDS e quelli "attesi" sulla base dei dati relativi alla popolazione generale. Per definire un tumore collegato con l'AIDS si sono seguiti tre criteri:

(1)-Un RR elevato nel periodo di 60 mesi prima e 27 mesi dopo la diagnosi di AIDS.

(2)-Un RR elevato nel periodo 4-27 mesi dopo la diagnosi di AIDS.

(3)-Un trend in aumento dei RR da prima a dopo l'inizio dell'AIDS.

Ora si è visto che l'87% dei tumori in effettivo aumento erano costituiti dal gruppo classico KS/NHL con RR che per il KS giungono a 177,7 e per il NHL a 72,8. Rispetto alle prime ondate epidemiche la riduzione dei RR del KS in parte può collegarsi non tanto con l'effetto terapia quanto con le modificazioni nell'epidemiologia (minore diffusione del rapporto omosessuale e per donne del rapporto con uomini bisessuali, declino della epidemia dell'herpesvirus HHV8 probabile causa del KS).

Va rilevato a proposito dell'influenza della terapia che la riduzione nei RR per il KS ha avuto luogo prima del 1996 e quindi prima dell'introduzione dell'HAART.

Altri tumori che sono in eccesso negli HIV/AIDS sono:

-L'Hodgkin specie con cellularità mista e deplezione linfocitica e frequente reperto di DNA del virus di Epstein-Barr con probabile origine dai linfociti B.

-tumore del polmone che tuttavia va inquadrato nella notevole frequenza di fumatori fra gli HIV/AIDS; non si è rilevata una maggiore percentuale di adenocarcinomi.

-tumore del pene ed in genere i tumori delle parti molli si rilevano con maggiore frequenza fra gli omosessuali e quindi non sono collegabili con l'immunodeficienza (per il tumore del pene e per quello della cervice si deve tener conto del papillomavirus; Il Tumore della Mammella non risulta diminuito anche se viene sostenuta l'ipotesi che la riduzione della immunocompetenza possa portare ad un ostacolo alla patogenesi immunopatologica che sta alla base del processo tumorale. D'altra parte fra le trapiantate renali il tumore della mammella non ha subito alcuna riduzione.

Accentuato è invece il rischio per il tumore cervicale sempre in coincidenza con la probabile co-infezione con il papillomavirus.

PROBLEMI GENERALI DELLA TERAPIA

A)-Mancata riduzione della viremia: oggi allorquando non si ottiene un calo delle copie m/L si passa ad altro schema di terapia. Ora il problema è che assai spesso alla mancata riduzione della viremia non corrisponde un peggioramento clinico. Anzi in questi casi si può avere un aumento dei CD4 T semprechè si prosegua con terapie antivirali. In caso di sospensione delle cure la replicazione virale aumenta ed i CD4 diminuiscono. Per cui come obiettivo si può porre anche quello della parziale riduzione della viremia(12).

B)-MEGA HAART è un protocollo aggressivo in caso di fallimento con 5-9 agenti antiretrovirali. Si cita un successo nel 28% dei casi.

C)-Al termine "resistenza" si preferisce quello di "ridotta sensibilità" in quanto non esiste un tutto o niente. Inoltre una soppressione virale incompleta a fronte della pressione continua determinata dai farmaci può favorire mutazioni che incidono sulla capacità replicativa virale.

D)-La terapia di "salvataggio" con molteplici farmaci anche quando porta alla riduzione della carica non migliora dal punto di vista clinico per cui molto spesso sarebbero sufficienti 3-4 "vecchi" farmaci.

Sempre a proposito di resistenza i test sull'individuazione del genotipo(GART) possono identificare le mutazioni resistenti ad un farmaco(13). La messa in evidenza preliminare di tali genotipi riesce ad aumentare la percentuale di soggetti che giungono ad una viremia bassa rispetto alla decisioni di variazioni nello schema terapeutico adottate secondo un metro clinico. Il test genotipico costa 400 dollari il che porta il costo per QALY guadagnato (un anno di buona qualità di vita) è di 22.300 un valore inferiore alla media del costo/efficacia di molti interventi sanciti. Il calcolo come dimostra Saag(14) è stato reso necessario dalla contestazione che era stata avanzata nei confronti di una generalizzazione dei test di resistenza. Certo vi sono delle limitazioni in quanto il test identifica solo la popolazione virale predominante e non la minoranza che può rappresentare dal 10 al 50% della popolazione virale. Comunque non è detto che il test debba essere praticato in caso di fallimento del primo o secondo schema. Ma nelle aree dove i ceppi resistenti o meglio poco sensibili sono più del 20% è bene testare ab initio. In genere la percentuale di ceppi resistenti vanno dal 2 al 10%; va anche rilevato come questi test possano essere utilizzati per un monitoraggio del livello terapeutico nel plasma(14).

La circolazione di HIV resistenti è tale che almeno il 14% dei nuovi infetti lo sono da ceppi resistenti o solo parzialmente sensibili ed almeno nel Regno Unito si è verificato un aumento fra il 1994 ed il 2.000. In un gruppo di 69 pazienti che hanno sviluppato un'infezione HIV e non avevano ricevuto alcun trattamento nel 14% il ceppo era già resistente e sono diventati il 20% nel

DALLA COORTE AQUITANA che fa capo all'Istituto Nazionale di Sanità di Bordeaux si osserva come dopo l'HAART la risalita dei CD4+ può verificarsi con un certo ritardo(16). In un campione di HIV+(533) ai quali erano stati prescritti inibitori della proteasi nel 1996 seguito per 16 mesi non è stato rilevato nel corso dei primi 120 giorni un rapporto fra il trend dei CD4+ e la frequenza di infezioni opportunistiche; successivamente però ad ogni aumento di 50 dei CD4+ ha corrisposto un 60% di riduzione della comparsa di infezioni opportunistiche.

Il che rafforza la tesi di una ricostruzione ritardata ma possibile dell'immunità a seguito del trattamento con inibitori della proteasi. Pertanto in caso di successo dell'HAART non è più necessario il proseguimento delle chemioprofilassi nei confronti delle infezioni opportunistiche. Proposta pienamente appoggiata dal gruppo svizzero che pubblica il risultato di una ricerca multicentrica condotta su 396 HIV+ (17) che a seguito dell'HAART avevano avuto un aumento medio dei CD4 di 200.

Si è visto che la sospensione della chemioprofilassi contro la polmonite da P.carinii diventa più che lecita quando la risalita dei CD4 è rilevante e costante (praticamente malgrado la sospensione del cotrimaxolo si è avuto un solo caso di PCP).

Certo la chemioprofilassi è utile anche nei confronti della polmonite batterica, ma non si può trascurare il vantaggio di ridurre gli effetti collaterali del cotrimoxazolo, il rischio che si sviluppi una resistenza nei suoi confronti e la facilità di trattamento della polmonite batterica.

Ma come misurare l'aderenza al complesso schema di trattamento HAART? Il problema non è nuovo e riguarda altri trattamenti come quelli per la tubercolosi ed il metodo della conta delle pillole nei vasi flacconi non solo richiede tempo ma può dar luogo ad inganni. Presso un ambulatorio per la cura HIV

si è confermata la netta sottostima sia delle dichiarazioni dei pazienti sia delle conte delle compresse per cui si è messo in atto un sistema complesso(18) che aggiunge alla conta ed all'intervista l'applicazione del sistema di monitoraggio delle posologie di medicamenti (MEMS) facendo rientrare i tre parametri in un punteggio di aderenza (CAS) e collegandolo con il carico virale. Si è visto che il CAS pur essendo il parametro maggiormente correlato con la riduzione del carico virale con il tempo si riduce. Comunque il MEMS sottostima la compliance mentre la conta delle pillole la può sovrastimare; pertanto non è detta l'ultima parola e si rende necessario studiare misure più elastiche e rapide.

Conseguenze metaboliche dell'HAART:

Certo una acidosi lattica acuta e grave rappresenta una complicanza rara dei trattamenti con NRTI (inibitori della transcriptasi inversa analoghi ai nucleosidi). Il quadro si presenta con nausea, vomito, malessere, grave prostrazione e può "scoppiare" anche a distanza di anni dalla cura. Da parte della coorte australiana occidentale è stata condotta una indagine prospettica su 516 pazienti anno per 349 HIV+ trattati con NRTI. E' stata seguita la concentrazione del lattato e si sono constatati episodi di nausea, g astralgie e steatosi epatica con livelli di lattato >5 mmol/l., tanto da imporre la sospensione(19).

Invece nei pazienti sottoposti ad HAART si ha una iperlactemia asintomatica cronica e compensata e raramente si ha scompenso epatico che acidosi lattica che mette a rischio la vita; il farmaco maggiormente responsabile è la stavudina.

Lipodistrofia (faccia da bufalo) ed HAART. Oggi si differenzia la lipoatrofia cioè la perdita di tessuto adiposo sottocutaneo e l'accumulo di adipe centrale e viscerale. Si pensava che fosse strettamente connessa con l'HAART ma compare anche in pazienti non trattati o che hanno sospeso la cura mentre si associa anche con la NRTI: chiaramente si tratta di una interferenza con il metabolismo lipidico e di una tossicità per i mitocondri. In Catalogna 494 HIV+ sono stati seguiti nel periodo 1996-99 per una media di 18 mesi(20); erano sotto HAART con diverse associazioni e nel 17% dei casi hanno sviluppato una forma di lipodistrofia sia sottocutanea sia centrale. Il rischio maggiore è a carico del sesso femminile, dato questo confermato da dermatologi viennesi(21). Questi ultimi si sono domandati: come mai nella donna che in genere è protetta dagli estrogeni nei confronti delle dislipidemia e l'aterosclerosi si ha invece nei casi trattati con HAART una prevalenza di lipodistrofie? I casi seguiti non erano molti (27 maschi e 13 donne) ma l'ambito clinico ha consentito una loro mappatura a 3 e 6 mesi. I livelli di trigliceridi, di leptina e di LDL sono aumentati maggiormente nelle donne; l'insulina a digiuno ed il rapporto Colesterolo totale/HDL sono aumentate solo fra le donne. Invece l'attivazione endoteliale misurata dai livelli di cE-selectina è diminuita maggiormente negli uomini rispetto alle donne. Quale conseguenza nel sesso femminile si ha un livello di trigliceridi e di leptine più elevati.

Sembra, pertanto che le donne HIV+ trattate con HAART perdano almeno in parte la protezione contro la dislipidemia.

Tornando alla serie australiana(20) nei casi di adiposità centrale non si sono riscontrate associazioni con la durata dell'HAART nè con singoli farmaci. E' un evento questo dell'accumulo adiposo centrale che si manifesta nei casi più gravi di infezione da HIV. Molte indagini come quella australiana si sono basate su tecniche elementari di determinazione dell'adipe centrale (la circonferenza dell'addome). Ma le caratteristiche della lipodistrofia sono state confermate da ricerche che hanno utilizzato il DEXA e gli ultrasuoni.

Un po'di epidemiologia:

Malattie a trasmissione sessuale ed HIV: in Cina nel 1964 era stata dichiarata la vittoria contro le Malattie a trasmissione sessuale. Ma poi negli anni 80' si è avuta una ripresa legata all'esplosione della prostituzione, illegale sì ma assai diffusa. L'illegalità come osserva un team olandese-cinese(22) consente di visitare e diagnosticare le malattie a trasmissione sessuale fra le prostitute arrestate ed isolate nei centri di "rieducazione". Ma le condizioni dei centri non sono ideali per diagnosi e trattamento e pertanto si sono sperimentate da parte di équipes ospedaliere che hanno contattato le prostitute sul territorio (966 donne). La durata media della prostituzione era di un anno e la media settimanale di clienti piuttosto bassa (solo 7!). Contro un 1,4% di sieropositività per HIV si è avuto il 14% di casi di sifilide, il 32% di infezioni con Chlamydia trachomatis ma solo l'8% di gonorrea. Esistono pertanto tutte le premesse per una base fertile di attivazione e trasmissione dell'HIV!

Come si presentera' l'AIDS nei prossimi 20 anni? Steinbrook (23)osserva come nel 2001 l'epidemia si presenti più estesa rispetto alle previsioni dell'inizio degli anni 90' e come pertanto in breve saranno superati i 25 milioni di morti ed il primato passerà dalla Peste nera del XIVesimo secolo all'AIDS.

Sachs fa parte della commissione per la Macroeconomia e la Salute dell'OMS e presenta il rapporto fra il numero di HIV+ nei Paesi dell'Africa sub-sahariana e gli interventi finanziari di assistenza(24). Nel primo caso si ha una linea retta ascendente mentre gli aiuti hanno un andamento ondulante che solo nel periodo 94-95 ha quasi coinciso con la linea retta per poi cadere al punto più basso nel 1996.

Come già indicato le differenze epidemiologiche fra Paesi poveri e Paesi ricchi sono costitute dalla quasi totale scomparsa dei casi neonatali-pediatrici in Occidente con una ondata crescente in Africa ed Asia. Praticamente l'accesso all'HAART nei Paesi in via di sviluppo si ha solo in Thailandia e Brasile dove però l'incidenza dell'AIDS non è rilevante. Si avrà modo di commentare le conclusioni alle quali è arrivata l'Assemblea Generale dell'OMS convocata a New York dal 25 al 27 Giugno 2001 con 4 temi (Prevenzione e cura, diritti umani, impatto socio-economico dell'epidemia e rafforzamento delle potenzialità nazionali, fondi e cooperazione internazionale.

Il fatto che nel mese di Aprile 2001 l'industria farmaceutica abbia abbandonato la causa contro il Governo sud-africano, ma anche con l'abbassamento del costo annuale da 10.000 a 1.000 dollari i numeri sono impressionanti stante la crescente diffusione epidemica. Ma la spesa non si limita ai farmaci in quanto bisognerà anche pensare alla prevenzione ed all'assistenza agli orfani con costi di miliardi in più.

Correttamente in Sud Africa uno dei punti che prioritariamente vengono sostenuti è quello della distribuzione di condoms (quasi 200 milioni di pezzi all'anno). Si temeva tuttavia che non pochi condoms andassero perduti, buttati via od usati per altri scopi. Invece una ricerca condotta dal Dipartimento di Sanità Pubblica sud-africano(25) ha seguito per 5 settimane 384 uomini ai quali era stata distributa una provvista di preservativi. Almeno il 67,7% dei pezzi sono stati impiegati nel corso di rapporti sessuali e praticamente la dispersione e la perdita non hanno superato il 10%.

In africa le nonne dell'AIDS non sono solo le anziane che si prendono cura dei nipoti orfani; nello Zimbawee ad esempio il 43% dei bambini orfani sono assistiti dalle nonne(26). Ma attezione: sono in aumento i casi di infezione da HIV proprio fra le anziane rimaste nei villaggi. Il contagio dipende da stupri effettuati da bande di disperati ma anche dagli sciamani, dai tatuaggi, dall'assistenza ostetrica (le mammane). Naturalmente l'AIDS nelle anziane si sviluppa più rapidamente a causa

dell'associazione con l'immunodeficienza propria dell'età. E' necessario che l'opinione pubblica sia informata in merito al problema della violenza contro le anziane rimaste sole nei villaggi abbandonati dagli adulti.

Ma rimaniamo in Occidente: siamo a Boston ma almeno un terzo dei nuovi casi di HIV+ sono diagnosticati a distanza media di 8 anni dall'avvenuto contagio (quasi sempre eterosessuale)(27). Si è coniato il termine di "long term non presenter". E' interessante notare come fra gli infetti non vi sia stata una richiesta attiva di diagnosi sierologica. Ed anche quando vi era una realizzazione di essere infetti in media è passato un anno prima che venisse richiesta una assistenza specifica.

Secondo i dati ricavati da 394.705 persone con almeno una malattia rientrante nella definizione di AIDS da parte dei CDC(28) la sopravvivenza più rilevante si è avuta fra coloro che sono stati diagnosticati nel 1995-96. La coorte 1984-97 sta a dimostrare un aumento di sopravvivenza dagli 11 mesi iniziali ai 46 mesi (ricordiamo che trattasi di HIV+ con almeno una Infezione Opportunistica). Considerando due filoni diagnostici: quello immunologico e quello della presenza di Infezione Opportunistica(OI), la sopravvivenza per almeno 24 mesi è salita al 90% fra coloro diagnosticati immunologicamente mentre è stata dell'80% fra coloro diagnosticati a seguito di OI. Naturalmente questo aumento di soggetti sieropositivi in discrete condizioni di autosufficienza aumenta i rischi di propagazione del virus.

Appare pertanto sempre più emergente un nuovo paradigma per l'assistenza sanitaria, un paradigma etico: da New York il gruppo di Noring(29) insiste perchè:

1)-La conoscenza del sierostato deve essere maggiormente diffusa e tutti gli operatori sanitari e sociali devono indirizzare i soggetti a rischio verso centri di diagnosi.

2)-L'accesso ai servizi sanitari per gli HIV+ non deve avere limitazioni.

3)-Da parte delle organizzazioni sanitarie deve essere fornita la migliore informazione intorno ai trattamenti disponibili.

4)-La determinazione del piano di trattamento deve scaturire dalla collaborazione fra servizio e paziente; questi ultimi hanno la responsabilità dell'adesione mentre gli operatori devono essere messi in grado di rimuovere eventuali barriere.

5)-Gli operatori devono avere particolari attenzioni per i gruppi svantaggiati, per i minori, per i malati di mente.

6)-Egualmente va assicurato l'accesso ai servizi di supporto sociale.

In conclusione: il panorama e' sempre piu' variegato e nel crogiuolo delle malattie da HIV si hanno diverse novita.'

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Added 6 August 2001.